非小細(xì)胞肺癌的靶向治療進(jìn)展

文丨陳馨薇（四川省眉山市仁壽縣人民醫(yī)院）

導(dǎo)讀

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，并且已經(jīng)成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第一位，其中非小細(xì)胞型肺癌包括大細(xì)胞癌與腺癌等等，并且非小細(xì)胞癌大約占所有肺癌的百分之八十，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期。非小細(xì)胞肺癌在早期時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)胸部脹痛、痰血、低熱以及咳嗽，在晚期患者會(huì)出現(xiàn)體重減輕、食欲下降、疲乏以及呼吸困難等等癥狀。非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行治療的過程中出了常規(guī)的手術(shù)、放療和化療等等治療之外，還有靶向治療，這種治療方式主要是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌在患者器官組織以及分析水平的靶點(diǎn)不同，進(jìn)行不同的靶向治療技術(shù)進(jìn)行靶點(diǎn)治療，與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療不同，腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用，并且毒性明顯減少，具有一定的針對(duì)性。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，非小細(xì)胞肺癌的靶向治療也在逐漸發(fā)展，其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面，并且EGFR 信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長、繁殖和分化等等生理過程具有重要的作用。其次，EGFR 突變能夠引起酪氨酸激酶一場火花，最終導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為失控而形成非小型細(xì)胞癌，所以對(duì)于存在EGFR 突變的飛俠哦啊形細(xì)胞癌使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）能夠取得良好的治療效果。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，EGFR—TKI 已經(jīng)發(fā)展到第三代靶向藥，第一代EGFR—TKI 靶向藥包括特羅凱和易瑞沙等等，主要是針對(duì)EGFR突變肺癌患者的治療，患者在使用這些藥物進(jìn)行治療的過程中可能會(huì)出現(xiàn)皮疹、腹瀉以及無食欲的副作用，因?yàn)檫@些藥物不僅能夠抑制非小細(xì)胞肺癌中突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細(xì)胞的EGFR 功能。第二代EGFR—TKI 靶向藥包括阿法替尼和達(dá)克替尼，也是作用在EGFR 基因上的，不過在實(shí)際的臨床治療中，第二代EGFR—TKI 靶向藥的療效并沒有優(yōu)于第一代的靶向藥，與第一代相比第二代靶向藥的副作用更大，并且在實(shí)際的治療過程中第一代靶向藥出現(xiàn)耐藥性之后第二代靶向藥也無法克服耐藥性。第三代EGFR—TKI靶向藥包括奧希替尼（AZD9291）和艾維替尼（AC0010），由于第一代靶向藥和第二代靶向藥療效顯著，但是大多數(shù)患者在進(jìn)行藥物治療后的一兩年會(huì)開始出現(xiàn)抗藥性，并且非小細(xì)胞肺癌可能存在反彈的跡象。因此，在第一代靶向治療和第二代靶向治療失敗后可以進(jìn)行第三代靶向治療，在臨床研究中證明，抗EGFRT790M 突變治療能夠使腫瘤細(xì)胞“正常化”，在近年來已經(jīng)取得一定的治療進(jìn)展。奧希替尼是一種口服的小分子第三代EGFR—TKI，也是首個(gè)針對(duì)EGFRT790M 突變的肺癌藥物。艾維替尼是我國首個(gè)第三代EGFR 靶向藥物，主要針對(duì)于EGFR 抑制劑治療失敗并且具有T790M 耐藥突變晚期的非小細(xì)胞肺癌患者。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR—TKI）聯(lián)合化療治療能夠更好地提高EGFR 基因突變型晚期非小型細(xì)胞肺癌患者的PFS 和總生存期，而且對(duì)于PD—L1 表達(dá)陰性的患者進(jìn)行EGFR—TKI 聯(lián)合化療治療能夠獲得更好地治療效果。其次，EGFR—TKI 聯(lián)合抗血管生成藥物治療能夠延緩耐藥性的發(fā)生，并延長患者的治療時(shí)間。再者是EGFR—TKI 耐藥后的治療，對(duì)于T790M 突變引起的耐藥性，大部分的耐藥機(jī)制是EGFR20 號(hào)外顯子第790 微店上的蘇氨酸為蛋氨酸所代替，從而有效改變ATP 的清河性，導(dǎo)致EGFR—TKI 不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥性，所以在治療的過程中針對(duì)T790M 患者不應(yīng)該將吉非替尼和含鉑雙藥作為二線治療方案，對(duì)于血漿T790M 陰性患者使用吉非替尼加含鉑雙藥也許會(huì)帶來一定的治療效果，但是實(shí)際的治療情況還需要進(jìn)一步的研究，需要注意的是，對(duì)于所有存在T790M 的患者都應(yīng)該進(jìn)行第三代EGFR—TKI 靶向治療。

針對(duì)非小型細(xì)胞肺癌的靶向治療過程中可以進(jìn)行抗血管生成藥物治療，因?yàn)殡S著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，抗腫瘤新生血管已經(jīng)被公認(rèn)為一種比較有效的腫瘤治療方式。抗血管生成藥物治療的過程中，血管內(nèi)皮生長因子主要是通過血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移促進(jìn)表血管通透性以及擴(kuò)展血管等等多種機(jī)制，有效參與腫瘤血管的生成。其中抗腫瘤新生血管生成藥物主要有貝伐珠單抗，這種藥物能夠與VEGFR 特異性結(jié)合，有效阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而進(jìn)一步抑制腫瘤血管的生長。

除了以上的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物治療之外，還有免疫治療等等，無論是哪一種治療都還需要不斷地研究和探索。其次，由于非小細(xì)胞肺癌的靶向治療具有一定的安全和方便等等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)逐漸廣泛使用于非小細(xì)胞肺癌患者的治療，能夠使患者避免傳統(tǒng)的化療手段而帶來的一系列副作用。并且隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，在對(duì)腫瘤免疫機(jī)制不斷深入了解的情況下，新的免疫靶向藥物也在不斷研發(fā)中，從而保證能夠更好地治療非小細(xì)胞肺癌患者，減少患者因?yàn)槟[瘤治療而出現(xiàn)的一系列副作用，從而更好地提高患者的治療效果。