中國科學家揭示調節T 細胞衰竭的關鍵激酶

近日，清華大學廖學斌課題組與中山大學魏來課題組合作，揭示了HPK1 介導T 細胞功能障礙，并且是T 細胞免疫療法的藥物靶標，相關成果發表在Cancer cell 上。

內源性或轉移的細胞毒性T 細胞是抗腫瘤免疫的基本介質，持續的抗原暴露會使T 細胞逐漸變成衰竭狀態。了解如何防止T 細胞衰竭，從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學中最緊迫的問題之一。

造血祖細胞激酶1（HPK1）是一種免疫抑制調節激酶，也是一種T 細胞受體（TCR）的負調節因子，會破壞TCR 信號復合體的穩定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多種細胞的免疫功能，而滅活其結構域足以引發抗腫瘤免疫反應效應。研究表明，HPK1是極為重要的腫瘤免疫治療候選靶點。

在之前的研究中，研究人員已經證實，在25 種不同類型癌癥的腫瘤浸潤性T 細胞中，抑制性PDCD1（編碼PD-1）受體和MAP4K1（編碼HPK1）之間存在強烈的正相關關系。通過進一步檢測MAP4K1 與腫瘤浸潤性T 細胞中的其他抑制性受體的相關性發現，不同癌癥患者的MAP4K1 與T 細胞衰竭信號（CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2 和LAG3）呈正相關，而檢測患者腫瘤標本中抑制受體和HPK1 的蛋白表達時也發現衰竭T 細胞中HPK1 表達上調。這些結果證實了HPK1 與腫瘤浸潤性T 細胞耗竭呈正相關，提示HPK1 可能是調節T 細胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應的關鍵激酶。進一步研究發現，MAP4K1 缺失的CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）不僅能減少衰竭，而且具有較強的抗腫瘤活性，HPK1-Blimp1 軸可驅動CD8+直到耗盡，敲除MAP4K1 的CAR-T 細胞對腫瘤細胞的毒性顯著增強。

綜上，遺傳敲除、藥理學抑制或蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）介導的HPK1 降解在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T 細胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T 細胞中遺傳敲除PD-1 更有效。改善T 細胞衰竭和增強效應子功能是增進免疫療法的有效策略。因此，開發HPK1 抑制劑或通過PROTACs 降解HPK1 可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。