研究揭示錳元素/錳離子在腫瘤免疫中的關鍵作用

北京大學生命學院/北大-清華生命科學聯合中心蔣爭凡教授課題組與解放軍總醫院第一醫學中心生物治療科韓為東教授團隊合作在國際著名雜志Cell Research 以Research Article 的形式在線發表了腫瘤免疫領域的最新成果“Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy”。

PD-1 和CTLA-4 抗體的臨床應用獲得了2018 年諾貝爾生理學或醫學獎。然而，免疫檢查點抑制劑只對大約20%的腫瘤患者有效，如何提高腫瘤患者對免疫治療的反應性是亟待解決的關鍵問題。近期一系列研究發現，樹突狀細胞等抗原遞呈細胞內cGASSTING 通路的激活對于復蘇機體的抗腫瘤免疫反應起到至關重要的作用。目前全球許多科研機構和制藥公司紛紛投入巨資，尋找cGAS-STING 通路的激動劑。然而目前已知的這些激動劑大多制備復雜，成本高昂，而且無法有效進入細胞，因此治療效果不理想。在本研究中，蔣爭凡課題組首先發現缺錳小鼠體內的腫瘤細胞生長顯著加快、腫瘤肺轉移顯著增多，說明在生理條件下，作為必需微量元素的錳在腫瘤免疫中發揮著必不可少的作用。外源添加Mn2+則可有效激活人或小鼠細胞的cGAS-STING 通路，顯著促進宿主抗原遞呈細胞如DC 和Mφ 對于腫瘤抗原的遞呈能力，促進細胞毒性T 細胞在腫瘤組織內的浸潤和腫瘤特異性殺傷。另一方面，Mn2+也能顯著增強NK 細胞的腫瘤殺傷能力，促進宿主的腫瘤免疫監視作用。他們嘗試將Mn2+和PD-1抗體聯合使用（“錳免療法”），發現Mn2+在多種腫瘤模型中都可以顯著增強PD-1 抗體的腫瘤治療效果。韓為東團隊已完成的“錳免療法”I 期臨床結果顯示，針對多種復發難治或進展期上皮源腫瘤，Mn2+聯合PD-1 抑制劑方案獲得了顯著療效（客觀緩解率達45.5%，疾病控制率達90.9%），并顯示出良好的臨床安全性，目前該方案在單病種Ⅱ期臨床試驗中正在有序推進。臨床研究的結果進一步表明，免疫檢查點抑制劑（如PD-1抗體）的“松剎車”作用是比較有限的，若同時通過“踩油門”，促進天然免疫系統對腫瘤細胞的免疫監視，或者將冷腫瘤轉變為熱腫瘤，則可顯著提升腫瘤患者對于治療的響應率。

綜上，這項研究證明了錳元素/錳離子（Mn2+）在抗腫瘤免疫中發揮著至關重要的作用，為腫瘤免疫治療開創了新的思路和治療方案（錳免療法），并顯示出巨大的臨床應用前景。由于錳的儲備量巨大，二價錳溶液制備簡單、成本低廉，它的運輸、儲存非常方便，這些優點使得“錳免療法”容易得到應用并可顯著降低腫瘤醫治成本，造福于患者和國家。