熊去氧膽酸預防內鏡下逆行胰膽管造影取石術術后結石復發的效果觀察

李 妮 張健康

(1 山西醫科大學第一臨床醫學院，太原市 030000，電子郵箱：1827825107@qq.com；2 山西醫科大學第一醫院消化內科，太原市 030000)

隨著消化內鏡技術的發展與廣泛應用，內鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石術已成為膽總管結石患者治療的首選方案，但ERCP的目的在于預防或解決膽道梗阻可能引起的急性化膿性膽管炎、膽源性胰腺炎等，未從根本上改善肝臟的脂質代謝，不能阻斷結石的形成，且ERCP術后膽系感染、膽汁淤積等并發癥的發生會增加結石形成的風險[1]。有研究發現，ERCP取石術術后2年膽總管結石的復發率為 5.3%～19.7%[2]。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UCDA)作為目前臨床上通石利膽的一線用藥，具有促進膽固醇轉化、促進內源性膽汁酸排泌、免疫調節等作用[3-4]。但是目前關于ERCP取石術術后患者UDCA的應用尚未形成統一標準。因此，本研究觀察UDCA預防ERCP取石術術后患者結石復發的效果，為臨床用藥標準的制訂提供依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年3月至2017年3月在山西醫科大學第一醫院行ERCP取石術治療的140例膽總管結石患者的臨床資料，其中男性82例，女性58例，年齡28～79(59.4±7.7)歲。納入標準[5]：(1)經MRCP或腹部CT、B超確診為原發性膽總管結石，并行ERCP取石術治療患者；(2)無嚴重心肺肝腎損害及UDCA服用禁忌者；(3)定期復查肝腎功能及結石復發情況者；(4)治療前均告知病情并簽署同意書。排除標準：(1)隨訪資料不完整者；(2)取石術術后發生結石殘留、嚴重并發癥、死亡者；(3)嚴重凝血功能障礙者；(4)孕婦及80歲以上老年患者。按照術后UDCA服用情況，將140例患者分為未服用組23例，短期服用組(<1個月)75例和長期服用組(>9個月)42例；3組患者的年齡、性別、結石數量、結石大小、膽道手術史、手術時間等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法及觀察指標 所有患者術后均隨訪2年，術后每月進行1次隨訪，采用電話隨訪或來院復診隨訪的方式；短期服用組的UDCA(商品名：優思弗，德國Losan Pharma GmbH，批號：H20100502)劑量為250 mg/次，3次/d；長期服用組的UDCA劑量為500 mg/次，1次/d，睡前頓服。隨訪內容包括：UDCA的不良反應及結石復發情況(患者術后每1～3個月進行1次腹部超聲或磁共振胰膽管造影檢查確診)。結石復發標準：(1)經B超或者磁共振胰膽管造影檢查確診膽總管結石；(2)首次膽總管取石術后和再次確診形成膽總管結石間隔半年以上。UDCA的不良反應包括腹瀉、腹痛、結石鈣化、肝功能損傷、過敏反應等。

1.3 統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

3組患者ERCP術后2年結石復發率分別為未服用組21.74%(5/23)、短期服用組18.67%(14/75)、長期服用組2.38%(1/42)，其中長期服用組結石復發率均低于未服用組及短期服用組(χ2=4.573，P=0.033；χ2=6.389，P=0.011)，而未服用組及短期服用組結石復發率差異無統計學意義(χ2=0.001，P=0.980)。服用UDCA患者均未發生嚴重不良反應。

3 討 論

近年來，我國膽道結石患者數量越來越多，針對膽總管結石患者，采用膽道探查+T管引流術或ERCP膽道取石術治療各有利弊，無論哪種方式均以解決當前膽道梗阻帶來的一系列癥狀為主，無法從根本上有效地避免膽道結石的復發。研究發現，ERCP聯合十二指腸乳頭括約肌切開術治療后膽總管結石的復發率高達3%～24%[6]，可能與Oddi括約肌切開后膽總管壓力梯度下降引起細菌逆行感染相關[7]。我國肝膽管結石大多為膽色素結石[8]，目前認為膽色素及相關脂質在肝腸循環過程中一系列異常代謝的發生是肝膽管結石產生的重要機制之一[9]。在生理情況下，膽汁中的膽汁酸、膽紅素、膽固醇和磷脂維持一定的比例，膽紅素和膽固醇得以溶解于膽汁中，隨膽汁進行排泄與代謝；若膽汁酸合成減少，膽汁中游離的膽紅素及膽固醇即升高，多余的膽固醇易形成膽固醇結石，膽紅素析出后使膽汁中生成較多的膽色素沉淀，構成膽色素結石的主要成分；同時，膽汁中膽汁酸濃度顯著降低，不能有效地與膽汁中鈣離子結合形成可溶性鈣鹽，膽汁中增多的鈣離子作為底物與非結合膽紅素、軟脂酸及硬脂酸結合形成相應的鹽類，導致膽汁中較易形成微膠粒，微膠粒達過飽和后以結晶方式析出，導致結石形成[10]。除此之外，疏水性膽酸通過腸肝循環重新入肝后對肝細胞產生毒性作用，影響肝細胞的分泌作用，導致膽汁淤積，也在一定程度上促進結石的形成[11]。因此，糾正膽汁成分的失衡，提高膽汁酸濃度，增加親水性膽酸的比重，預防膽汁淤積，改善肝臟脂質代謝尤其是膽固醇的代謝，是預防ERCP術后膽管結石復發的有效途徑。

UDCA是三級親水膽酸，在總膽酸池中占比較小，生理狀態下僅為4%～5%；服用UDCA膠囊后，血清膽酸濃度升高2～3倍，胃液中UDCA的比重也明顯增加，疏水膽酸的濃度明顯下降[12]。UDCA預防ERCP取石術術后結石復發的機制如下：(1)UDCA通過競爭性抑制毒性內源性膽酸的腸肝循環，取代其在細胞膜和細胞器上的分布，并包裹內源性疏水膽酸形成非毒性微膠粒，防止其對肝細胞和膽管細胞造成進一步的損害，進而從一定程度上促進肝細胞的膽汁分泌，預防肝膽術后引起的感染和黃疸等并發癥[13-14]。① UDCA誘導鈣離子敏感蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)異構體(細胞攝粒作用調節器)移位至肝細胞膜，促進肝膽管囊泡細胞的攝粒作用；通過激活PKC，經PKC依賴的信號轉導途徑可增強肝細胞的胞吐作用，進而增加膽汁酸分泌[15]。② UDCA促進膽小管膜上負責膽汁酸排泌的轉運體蛋白對毛細膽管膜的定位和插入，并在一定程度上刺激其表達[16-17]。③ UDCA通過增加肝臟中多種轉運蛋白的表達及活性，如膽鹽轉運蛋白、多耐藥相關蛋白陰離子轉換蛋白等，增強膽汁酸分泌。(2)UDCA可降低血液中膽固醇的含量、減少膽固醇結石的形成并溶解膽固醇結石。① UDCA抑制肝臟脂肪酸轉化成膽固醇過程中限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使該轉化過程速率降低，同時增強膽固醇合成膽汁酸的相關限速酶7羥化酶活性，促進膽固醇的排泄并抑制腸道的重吸收，從來路和去路兩方面降低膽固醇含量。② UDCA與膽固醇形成液晶，使膽固醇結晶溶解，從而起到溶石利膽的作用。③ 增加膽囊平滑肌的收縮，促進結石的排出[18]。④ 減少膽汁中粘蛋白的分泌，降低膽汁中沉積物的含量，降低膽汁流的黏度，促進膽汁分泌[15]。(3)UDCA通過抗氧化應激反應、抗膽汁酸誘導的凋亡作用保護肝細胞。① UDCA能減少線粒體去極化，抑制肝細胞生物氧化過程中細胞色素C釋放和參與凋亡的天冬氨酸蛋白水解酶激活，阻止其他物質誘導肝細胞的凋亡[19]。② UDCA通過增加S-腺苷蛋氨酸轉移酶活性，調節肝臟細胞膜的流動性，提高促解毒硫化物如還原谷胱甘肽水平，發揮抗氧化作用。

本研究觀察服用不同療程UDCA的ERCP取石術術后患者的結石復發率，結果顯示，術后2年，未服用組、短期服用組、長期服用組的結石復發率分別為21.74%(5/23)、18.67%(14/75)、2.38%(1/42)，其中長期服用組結石復發率均低于未服用組及短期服用組(均P<0.05)，而未服用組及短期服用組結石復發率差異無統計學意義(P>0.05)，說明ERCP取石術后長期服用UDCA可以明顯降低膽總管結石的復發，且長期服藥并未觀察到嚴重并發癥的發生。但是本研究為回顧性研究，且樣本量較小，觀察時間較短，故仍需多中心、多樣本及前瞻性研究進一步證實結論。