碘-125粒子植入近距離放療聯合化療治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床研究▲

吳春蓉 李 波 向德兵 彭春芳 孫貴銀 陳江艷

(重慶市江津區中心醫院1 腫瘤科，2 心內科，重慶市 402260，電子郵箱：2008zjwcr@163.com)

肺癌已成為全球主要的惡性腫瘤，是近幾十年來癌癥相關死亡的主要原因[1]，約80%的肺癌患者屬于晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。老年肺癌患者的特點是短期惡化較快，可出現劇烈咳嗽、胸痛、呼吸困難、體重減輕等，主要治療方法包括手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療等，但這些治療都可能對老年患者的身體造成不同程度的副作用。而生活質量已成為臨床癌癥研究的一個重要終點指標，尤其對于老年NSCLC患者[3]。

碘-125粒子具有體積小、能量低、半衰期短等物理特性。碘-125粒子植入治療肺癌等實體腫瘤的時間一般不超過30～45 min[4]，且永久植入碘-125粒子能夠釋放高輻射劑量(100～140 Gy)，這種劑量在短距離內會急劇減少，降低嚴重放射性損傷的風險[5]。此外，碘-125粒子近距離放療的其他毒副反應如血液學毒副反應、食管炎、黏膜炎、放射性皮膚損傷等發生率也比較罕見，其與化療聯合治療肺癌也不會增加化療的并發癥發生率[6]，且由于治療時間短，患者的依從性較好。目前，碘-125粒子植入已應用于晚期難治性肺癌的治療中，并取得較好的效果[7-8]。但碘-125粒子植入治療老年晚期NSCLC的效果如何，目前鮮有報告。本文回顧性分析碘-125粒子植入聯合化療治療老年晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2011年1月至2017年12月在我院治療的92例Ⅲ期或Ⅳ期老年NSCLC患者的臨床資料。原發腫瘤-區域淋巴結-遠處轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期符合美國癌癥聯合委員會第七版標準[9]。納入標準：患者接受治療后的生存期預計3個月以上，造血、肝腎功能正常、凝血功能正常。排除標準：拒絕碘-125粒子植入治療或不適合碘-125粒子植入治療者，如腫瘤位于心臟、大血管、脊髓或縱隔。根據治療方法將患者分為A組和B組，每組46例。患者及其家屬對本研究知情同意。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法 兩組患者均接受紫杉醇(廠家：海南新世通制藥有限公司，國藥準字號：H20066089，劑量：135 mg/m2，第1天)和順鉑(廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準字號：H20023461，劑量：30 mg/m2，第1～3天)化療，21 d為1周期；A組在此基礎上，于第1個化療周期后2周進行碘-125粒子近距離放療，治療1次。碘-125粒子植入治療方法：采用西門子64排螺旋CT掃描儀計算腫瘤體積，放療醫師制定計劃目標體積劑量為100～140 Gy，在CT引導下，植入針準確到達腫瘤部位(避免損傷重要器官，如主要支氣管、重要血管、心臟和脊髓)后，以1.0～1.5 cm的間隔植入碘-125粒子。如果患者身體狀況能耐受，兩組均重復6個周期的化療。治療期間常規行血常規、凝血功能、肝腎功能檢查，每3個月行一次增強CT掃描，評估腫瘤體積，A組同時觀察是否有植入相關并發癥，如出血、粒子移位、氣胸。

1.3 隨訪 治療結束后開始隨訪，每3個月進行門診及電話隨訪1次，隨訪的內容包括疼痛改善情況、一般體能狀態、CT復查肺腫瘤消退情況、血液學毒性、放射性損傷等，并記錄無進展生存時間、總生存時間等。隨訪時間截至2019年4月。

1.4 觀察指標 (1)療效：治療6個月后根據實體瘤的情況評價治療效果[10]。完全緩解指靶病灶消失，至少持續4周；部分緩解指靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%，持續4周及以上。治療有效率=(完全緩解+部分緩解)例數/總人數×100%。(2)總生存期：總生存期為自確診之日起至死亡或研究結束的時間間隔。(3)無進展生存期(progression-free survival,PFS)：PFS是指從治療開始到疾病進展、死亡或研究結束的時間間隔。(4)不良反應：應用美國腫瘤放射治療協作組織毒性標準[11]評估放療的急性和長期不良反應，觀察范圍包括皮膚、黏膜、咽部、食管、心臟、肺等，分為0～4級；應用美國癌癥研究所常見毒性判定標準3.0版[12]評估化療的不良反應，具體如下：白細胞計數在(3.0～3.9)×109/L、(2.0～2.9)×109/L、(1.0～1.9)×109/L、<1.0×109/L分別評為1～4分；血紅蛋白在≥100 g/L、80～99 g/L、65～79 g/L、<65 g/L分別評為1～4分；血小板計數在≥75×109/L、(50～74.9)×109/L、(25～49.9)×109/L、<25×109/L分別評為1～4分；評分越高表示該指標下降越多。(5)疼痛評分：治療前及結束后3個月，采用數值評分量表(Numerical Rating Scale,NRS)[13]評估疼痛情況，數字0～10代表不同程度的疼痛評分，0為無痛；1～3為輕度疼痛；4～6為中度疼痛；7～10評分重度疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表疼痛程度的數字。(6)體能狀態：治療前及結束后3個月，應用東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分[14]判斷患者的體能狀態。0級為活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1級為能自由走動及從事輕體力活動，但不能從事較重的體力活動；2級為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間一半以上時間可以起床活動；3級為生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4級為臥床不起，生活不能自理；5級為死亡。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)或M(P25，P75)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。兩組患者的生存情況采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank檢驗比較組間差異。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者療效的比較 兩組患者隨訪時間4～46個月，中位隨訪時間為22個月。隨訪6個月后，A組的完全緩解、部分緩解患者分別為5例(10.9%)、26例(56.5%)，B組分別為3例(6.5%)、16例(34.8%)，A組患者的治療有效率為67.4%(31/46)，B組為41.3%(19/46)，A組治療有效率高于B組(χ2=6.307，P=0.012)。

2.2 兩組患者的生存情況的比較 A組患者中位PFS為13個月(95%CI:12.69～13.30)，長于B組的8個月(95%CI：7.61～8.38)(χ2=118.522,P<0.001)，見圖1。A組患者的中位總生存時間為22個月(95%CI:21.02～22.98)，長于B組的17個月(95%CI:15.65～18.34)(χ2=74.628,P<0.001)，見圖2。

圖1 兩組患者無進展生存曲線圖

圖2 兩組患者總生存曲線圖

2.3 治療前后兩組患者疼痛程度及體能狀態的比較 治療前，兩組的疼痛程度、體能狀態差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，A組的疼痛程度、體能狀態均優于B組(均P<0.05)。見表2、3。

表2 治療前后兩組患者疼痛程度的比較(n)

表3 治療前后兩組患者體能狀態的比較(n)

2.4 兩組不良反應的比較 A組碘-125粒子近距離放療后，4例患者出現輕度氣胸，無胸部壓迫，氣胸逐漸吸收，無須進一步治療，未發生放射性肺炎、局部皮膚紅斑或咯血。兩組患者的白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板數量減少程度差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表4。給予重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、重組人白細胞介素11、促紅細胞生成素等治療后血細胞計數升高并趨向正常。

表4 兩組患者的化療不良反應發生情況的比較(n)

3 討 論

肺癌發病率高，嚴重威脅人類生命健康。大多數肺癌患者診斷時已是晚期，不能進行手術切除，放化療是晚期患者主要的治療手段。外放療(即遠距離放療)易出現放射性肺炎、食管炎等急慢性放射性損傷[15]，且放療時間一般超過1個月，患者治療依從性不高；而老年肺癌患者肺功能較差，易合并慢性阻塞性肺疾病等，一般情況較差，生活質量不高[16]。意大利多中心老年肺癌研究試驗表明[17]，生活質量是影響老年NSCLC患者放療聯合化療或單純化療療效的因素之一，應重視對老年NSCLC患者生活質量的評價。

碘-125粒子植入是一種體內放射治療手段，其在前列腺癌[18]、腦腫瘤[19]、復發宮頸癌[20]等的治療中均取得較好的療效，也廣泛用于肺癌的治療。Li等[8]發現，復發或轉移的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受碘-125粒子近距離放射治療可以獲得更長的PFS和更高的總生存時間。Yu等[21]的研究結果顯示，與單純化療相比，碘-125粒子近距離放療聯合化療治療NSCLCⅢ期復發患者的療效更好，中位PFS更長，且無嚴重并發癥發生。本研究結果也顯示,A組的中位PFS和中位總生存時間長于B組，療效和治療有效率均優于或高于B組(均P<0.05)。這提示對老年晚期NSCLC患者采用碘-125粒子植入近距離放療聯合化療的效果優于單純化療。

研究顯示，碘-125粒子植入治療在改善患者生活質量、緩解腫瘤相關癥狀方面具有顯著優勢。如Song等[22]研究顯示，與最佳支持治療(除外放化療、分子靶向治療等手段外的其他治療，包括必要的營養支持、有效的止痛治療、防治感染、緩解便秘、糾正貧血和白細胞減低、心理疏導等)相比，碘-125粒子植入近距離放療不僅可提高局部晚期NSCLC患者的生活質量，還可減輕腫瘤相關癥狀，如咳嗽、胸痛、胸悶、聲音嘶啞等。Jiao等[23]研究發現碘-125粒子植入近距離放療能明顯緩解惡性腫瘤骨轉移導致的疼痛。本研究結果顯示，治療后，A組患者疼痛輕于B組，體能狀態優于B組，且沒有出現大咯血、放射性肺炎、嚴重氣胸、感染、嚴重(4分)血液學毒性等并發癥。這提示與單純化療相比，碘-125粒子植入近距離治療聯合化療對老年晚期NSCLC患者更有效，并能改善患者的疼痛情況及體能狀態，不增加不良反應的發生率。

綜上所述，與單純化療相比，碘-125粒子植入近距離放療聯合化療治療老年晚期NSCLC患者的療效更好，可以延長患者中位PFS，改善生活質量，且不增加不良反應的發生率。但本研究樣本量較小，相關研究結果還需進一步擴大樣本量驗證。