匹伐他汀聯合血必凈治療糖尿病腎病臨床評價*

武 亮，祁椏楠，劉亞紅，韓曉芳，鄭慧霄

（邢臺醫學高等專科學校第二附屬醫院腎內科，河北 邢臺 054000）

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發癥，也是導致患者死亡的主要原因，發病機制復雜，糖代謝紊亂可激活多元醇代謝通路，刺激糖基化終末產物形成，導致腎臟微血管內皮損傷[1]。長期的微炎癥狀態刺激系膜基質增殖、腎小球基底膜增厚、腎間質纖維化，進而導致腎小球硬化、腎小球濾過功能下降。目前臨床對本病尚無特效治療方法，僅以飲食干預、適度運動來控制血糖水平、減少蛋白尿，延緩病程進展[2]。血必凈注射液有活血化瘀功效，具有抗內毒素、改善微循環、擴張血管、抑制血小板異常聚集、降低血黏度等藥理作用，可有效改善糖尿病腎病患者腎組織局部微循環障礙狀態[3]。匹伐他汀除有良好的調脂作用外，還具有抗炎、抗氧化等作用[4]。本研究中分析了匹伐他汀聯合血必凈對糖尿病腎病患者轉化生長因子 － β1（TGF － β1）、血管內皮生長因子（VEGF）、同型半胱氨酸（HCY）水平的影響及其作用機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：微量白蛋白尿（UAE）持續升高20～200μg／min，或 24h 尿白蛋白為 30 ～300mg，尿肌酐為 30 ～300μg／mg。

納入標準：符合糖尿病腎病的臨床診斷標準[5]；年齡25 ～79 歲；未進行透析治療。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：原發性腎臟疾病；1 型糖尿病；嚴重心腦血管疾病；惡性腫瘤；精神疾病；妊娠期或哺乳期；對本研究擬用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫院2016 年12 月至2018 年3 月收治的糖尿病腎病患者120 例，按治療方法的不同分為對照組和觀察組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝60）

1.2 方法

兩組患者均口服鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格為每片0.5 g）控制血糖，每次0.5 g，每日2 次。同時給予飲食干預、運動指導等措施輔助控制血糖和血壓，引導患者養成良好的生活習慣，并予血必凈注射液（天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字 Z20040033，規格為每支 10 mL）30 mL，加入0.9%氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準字H13023200，規格為每瓶 500 mL ∶4.5 g）100 mL 靜脈滴注，每日1 次。觀察組患者加用匹伐他汀鈣片（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H20140011，規格為每片1 mg），每次2 mg，每晚服用1 次。兩組患者均連續治療8 周。

1.3 觀察指標

血清學和凝血纖溶指標：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，離心、分離得血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法，以 DG5033A 型全自動酶標儀（南京華東電子集團醫療裝備有限責任公司）檢測 TGF －β1、VEGF、HCY、內皮素 －1（ET －1）等血清學指標水平和脂蛋白 a[Lp（a）]、纖溶酶原激活物抑制物－1（PAI － 1）、組織型纖溶酶原激活物（t － PA）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）等凝血纖溶指標水平。試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

糖代謝指標：于空腹（禁食禁飲8 h 以上）進食后2 h再次抽取外周血標本。采用AU －5800 型全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司）檢測空腹血糖（FBG）、餐后 2 h 血糖（2 hPG）和糖化血紅蛋白（HbA1C）水平。

腎功能指標：治療前后留取24 h 尿液，采用蛋白分析儀（美國貝克曼公司）檢測血肌酐（SCr）、β2－ 微球蛋白（β2－ MG）、尿素氮（BUN），并計算尿白蛋白排泄率（UAER）。UAER ＝ 尿微量白蛋白濃度 ×24 h 尿量 ／1 440。

安全性：觀察治療期間惡心嘔吐、頭暈嗜睡、頭痛發熱、皮疹瘙癢等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表6。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見微血管并發癥，也是引起終末期腎病的常見病因[6]。糖尿病患者腎功能損傷的發生機制較復雜，氧化應激損傷在糖尿病腎病的發病過程中發揮著重要作用[7]，應予抗氧化治療。血必凈注射液以川芎、丹參、赤芍、當歸、紅花等中藥材有效成分精制而成，臨床常用于全身炎性反應綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙綜合征等危重癥的治療，具有抗內毒素、抗氧化應激、改善微循環、抑制血小板異常聚集、降低血黏度等藥理作用，近年來在糖尿病腎病的治療中應用廣泛[8]。匹伐他汀為調脂藥，可有效阻止膽固醇的合成，還具有抗炎、抗氧化等作用，可抑制氧化應激反應而誘導炎性細胞因子合成，減輕機體微炎癥狀態[9]。

表 2 兩組患者糖代謝指標比較（，n ＝60）

表 2 兩組患者糖代謝指標比較（，n ＝60）

注：與本組治療前比較， P ＜ 0.05。表 4 至表 6 同。

組別FBG（mmol／L） 2 hPG（mmol／L） HbA1C（% ）對照組觀察組t 值P 值治療前13.22 ±2.23 13.23 ±2.24 0.025 0.490治療后9.75 ±1.55 6.13 ±1.42 13.339 0.000治療前17.14 ±2.36 17.13 ±2.35 0.023 0.491治療后12.73 ±2.04 9.52 ±1.96 8.789 0.000治療前13.23 ±1.66 13.21 ±1.64 0.066 0.474治療后9.43 ±1.49 6.52 ±1.25 11.590 0.000

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝60]

表4 兩組患者血清學指標比較（，n ＝60）

表4 兩組患者血清學指標比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值HCY（ mol／L） VEGF（pg／mL） TGF － 1（pg／mL） ET － 1（ng／L）治療前29.44 ±4.47 29.62 ±4.65 0.216 0.415治療后19.46 ± 2.42 13.24 ± 3.65 11.002 0.000治療前424.98 ± 28.87 430.43 ± 29.58 1.021 0.155治療后391.82 ± 23.43 352.84 ± 26.69 8.502 0.000治療前198.63 ± 23.75 198.35 ± 23.15 0.065 0.474治療后169.42 ± 19.65 151.64 ± 24.62 4.372 0.000治療前65.24 ± 8.35 64.89 ± 8.21 0.232 0.409治療后60.07 ± 7.16 53.12 ± 7.24 5.287 0.000

表5 兩組患者凝血纖溶指標比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值Lp（a）（mg／L） t－PA（kU ／L） PAI－1（AU ／mL） ATⅢ（%）治療前382.24 ± 111.23 391.20 ± 110.63 0.442 0.330治療后291.24 ± 71.78 212.21 ± 50.25 6.986 0.000治療前0.19 ± 0.13 0.17 ± 0.12 0.976 0.191治療后0.26 ± 0.14 0.33 ± 0.15 2.643 0.005治療前2.58 ± 1.24 2.54 ± 1.23 0.177 0.430治療后1.93 ±0.14 1.26 ± 0.33 14.478 0.000治療前42.15 ± 4.36 41.13 ± 4.35 1.283 0.101治療后52.15 ± 4.97 63.22 ± 5.29 11.814 0.000

表6 兩組患者腎功能指標比較（，n ＝60）

表6 兩組患者腎功能指標比較（，n ＝60）

組別對照組觀察組t 值P 值SCr（ mol／L） 2－ MG（mg／L） UAER（ g／min） BUN（mmol／L）治療前190.33 ±21.56 190.09 ±21.54 0.061 0.476治療后178.65 ± 20.42 151.78 ± 22.16 6.907 0.000治療前5.55 ± 0.42 5.59 ± 0.43 0.515 0.304治療后5.36 ± 0.47 4.46 ± 0.49 10.268 0.000治療前286.54 ± 37.46 286.55 ± 37.45 0.001 0.499治療后254.55 ± 36.21 152.54 ± 40.16 14.613 0.000治療前39.25 ± 6.24 38.98 ± 6.35 0.235 0.407治療后32.04 ± 5.76 25.74 ± 5.03 6.381 0.000

本研究中，觀察組患者治療后的各血糖指標明顯低于對照組。提示加用匹伐他汀更有利于糖尿病腎病患者血糖水平的控制。SCr，BUN，UAER 均是臨床常用的腎功能監測指標，β2－MG 升高反映腎小球濾過功能下降[10]。觀察組患者的各腎功能損傷指標水平明顯低于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于保護糖尿病腎病患者的腎功能，延緩糖尿病腎病的進展。HCY 是蛋氨酸、半胱氨酸代謝中間產物，水平過高可產生氧自由基，引起血管內皮過氧化損傷[11]。VEGF 可刺激血管內皮細胞、細胞外基質增殖，增加血管通透性，引起腎小球結節樣病變程度[12]。TGF－β1可促進腎臟細胞增殖和分化，增加細胞外基質蛋白含量，破壞腎小球濾過功能，促進腎小管－間質纖維化[13]。ET －1 是血管內皮細胞分泌的縮血管物質，血管內皮功能受損時ET －1 合成增多，可引起微血管痙攣而加重缺血[14]。觀察組患者治療后的HCY，VEGF，TGF － β1，ET －1 水平均明顯低于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于減輕糖尿病腎病患者的炎性反應及保護血管內皮。糖尿病腎病患者凝血因子活性增高，導致腎小球細胞外基質增多，纖維蛋白異常沉積，加重腎小球硬化[15]。機體免疫系統異常激活導致Lp（a）和 PAI－1 表達增加，t－PA 釋放減少，機體處于高凝狀態，ATⅢ水平下降[16]。治療后觀察組 Lp（a） 和 PAI－ 1水平均明顯低于對照組，t－PA 和ATⅢ水平均明顯高于對照組，提示加用匹伐他汀更有利于緩解機體高凝狀態，這可能與匹伐他汀調節血脂、改善局部微循環有關。兩組不良反應發生率相當，提示加用匹伐他汀不會明顯增加不良反應。

綜上所述，匹伐他汀聯合血必凈治療糖尿病腎病，可降低 HCY，VEGF，TCF － β1，ET －1 水平，改善糖代謝及腎功能，維持患者凝血纖溶系統平衡。