小劑量阿司匹林預防子癇前期臨床觀察*

班小娟 ，焦素芬 ，孫紹靜 ，張詠梅 ，邢慧敏

（1. 河北省石家莊市正定縣人民醫院，河北 石家莊 050800； 2. 河北省石家莊市婦幼保健院，河北 石家莊 050800）

子癇前期是孕婦在妊娠20 周左右出現的，以血壓升高、尿蛋白量增加、組織水腫為主要特征的妊娠期并發癥，會導致孕婦出現頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等系列癥狀，嚴重者可導致抽搐、昏迷等，嚴重危害肝、腎、腦功能，影響妊娠結局及胎兒健康，是導致孕婦、胎兒在妊娠期死亡的重要誘因[1－2]。我國子癇前期的發病率為10% ～15%，發病人群基數大，對妊娠期婦女的妊娠過程和生命健康產生嚴重的負面影響[3]。妊娠期高血壓、糖尿病、腎病、多胎妊娠、高齡、肥胖、自身免疫性疾病等均為其發病的高危因素[4]。其發病機制與血壓升高、凝血功能異常、血栓形成等相關[5]。阿司匹林為臨床常用的抗血小板聚集藥物，能抑制血栓形成，有報道其預防子癇前期發生效果良好[6]。胎盤生長因子（PIGF）可調節血管內皮細胞及滋養細胞，促進新生血管生成，檢測其水平對子癇前期的診斷、鑒別、治療監測有指導作用[7]。本研究中觀察了小劑量阿司匹林預防子癇前期的效果及對患者PIGF 水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：至少具有妊娠期高血壓史、子癇前期家族史、慢性高血壓、糖尿病、慢性腎病史、多胎妊娠史、自身免疫性疾病、肥胖癥（體質量指數≥25 kg ／m2）、高齡（≥35 歲）等子癇前期發病的高危因素其中1 項；精神狀態、認知功能正常；對本研究擬用藥物無過敏反應。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》中的醫學倫理學要求，孕婦簽署知情同意書。

表1 兩組孕婦一般資料比較（n ＝57）

排除標準：嚴重婦科疾病；凝血功能異常；自身免疫性疾病；基礎資料缺失或不完整。

脫落／剔除標準：未按本研究治療方案服藥；中途退出本研究；因出現胎兒畸形、死胎等突發情況而提前終止妊娠；未定期前往門診復查；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫院2017 年2 月至2019 年2 月收治的子癇前期高危孕婦114 例，按門診接診順序編號，采用奇偶數法分為觀察組和對照組，各57 例。兩組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組孕婦采用雙盲法給藥，均服用相同維生素C、維生素E、葉酸、鈣片等補充劑。觀察組孕婦從孕12 周開始于夜間睡前口服阿司匹林腸溶片（臨汾寶珠制藥有限公司，國藥準字 H14023070，規格為每片 25 mg），每次50 mg，每日1 次，直至分娩前 1 d 停藥。對照組孕婦同時給予同規格安慰劑（醫院制劑室制備，服用方法同觀察組）。

1.3 觀察指標

子癇前期發病率：參照《婦產科學（第八版）》[8]中相關診斷標準，即妊娠20 周后出現高血壓癥狀(收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg)；隨機尿蛋白呈陽性，24 h尿蛋白定量≥0.3 g。記錄妊娠期間子癇前期的發病率。

PIGF 水平：治療前及治療后(孕 20，28，34 周，分娩前1 d)采集空腹靜脈血各約3 mL，離心、分離得血清，采用放射免疫分析法，使用UniCel DxI 800 型放射免疫分析儀（美國 Beckman－Coulter 公司）檢測PIGF 水平，試劑盒購自安徽深藍醫療科技股份有限公司，按儀器操作規程和試劑盒說明書操作。

妊娠結局：統計剖宮產、產后大出血、低出生體質量兒、胎兒宮內窘迫、新生兒死亡等妊娠結局發生情況。

安全性：統計服藥期間孕婦惡心嘔吐、皮疹、肌肉酸痛、頭暈耳鳴、肝功能異常等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表 2 至表 4。觀察組子癇前期發生率為10.53% ， 明 顯 低 于 對 照 組 的 26.32% （ χ2＝ 4.728，P ＝ 0.030 ＜ 0.05）。

3 討論

子癇前期是妊娠期婦女常見并發癥，發病機制復雜，相關的多因素分析、臨床薈萃分析顯示，多胎妊娠、高齡、肥胖、妊娠期高血壓、糖尿病、腎病、自身免疫性疾病等均為高危因素[9]。進一步深入分析發現，血管內皮細胞功能紊亂、血管內活性物質失衡、胎盤形態學異常、胎盤滋養細胞功能失常、胎盤毒性物質釋放等可導致子癇前期發作[10]。其中，血管內皮細胞功能受損、胎盤滋養細胞缺血缺氧功能異常，刺激機體釋放大量炎性因子，增強機體的氧化應激反應，致使機體的血栓素合成增加、前列環素分泌減少，血管內活性物質水平失衡，從而導致血液呈高凝狀態，促進血栓形成，使得胎盤和機體全身的微循環受阻，血壓持續升高，加重對機體肝、腎、心、腦等組織器官的損傷，導致子癇前期各種癥狀出現[11－12]。因此，結合子癇前期發作時的血液高凝狀態、血栓形成傾向，對其防治應以解除血液高凝狀態，實施抗凝治療為基礎。

表2 兩組孕婦妊娠結局比較[例（%），n ＝57]

表3 兩組孕婦不良反應發生情況比較[例（%），n ＝57]

表 4 兩組孕婦 PIGF 水平比較（ ，ng ／mL， n ＝ 57）

表 4 兩組孕婦 PIGF 水平比較（ ，ng ／mL， n ＝ 57）

注：與本組治療前比較， P ＜ 0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值治療前156.38 ± 19.91 151.24 ± 19.47 1.394 0.166孕20 周234.68 ± 25.75 202.71 ± 23.83 6.880 0.000孕28 周297.54 ± 37.82 243.31 ± 34.07 8.043 0.000孕34 周346.77 ± 39.33 294.94 ± 37.59 7.193 0.000分娩前1 d 369.15 ± 41.10 316.72 ± 39.36 6.956 0.000

本研究結果顯示，觀察組妊娠期間子癇前期的發病率明顯低于對照組，表明小劑量阿司匹林能有效降低妊娠期子癇前期的發生率。小劑量阿司匹林能抑制環氧化酶的活性，并阻斷花生四烯酸轉換為血栓烷A2，從而抑制血小板的聚集，發揮抗血小板聚集和抑制血栓生成的作用[13]。另外，小劑量阿司匹林的應用還能維持機體的血栓素、前列環素、內皮素、一氧化氮等血管活性物質的動態平衡。

PIGF 是血管生長因子中的重要組成部分，在胎盤組織中表達豐富，屬肝素結合酸性蛋白，在機體內部具有促血管生成、促滋養細胞增殖等生物功能，對滋養細胞功能、胎盤血管生長、胎盤的生長和胎兒的生長發育均有促進作用。其體內水平偏低時，會導致胎盤滋養細胞的營養失調，供血不足使細胞出現缺血缺氧狀態，影響細胞功能，使患者的血液內活性物質水平失衡，血液呈高凝狀態，促進了血栓形成，從而引發子癇前期[14]。PIGF 水平的降低與子癇前期的發病有密切關系。本研究中，觀察組孕婦治療后各檢測時間點的PIGF 水平均高于對照組，表明阿司匹林的預防治療能改善孕婦PIGF 水平。阿司匹林通過改善血栓、微循環障礙，緩解了胎盤組織缺血缺氧，恢復滋養細胞和內皮細胞的正常功能，顯著升高 PIGF 水平[15－16]。進一步證實了阿司匹林對子癇前期的防治作用，也表明監測PIGF 水平對子癇前期病情的判斷、療效評估可發揮重要作用。

觀察組不良妊娠結局發生率均明顯低于對照組，表明小劑量阿司匹林可進一步降低子癇前期的發病率，孕婦妊娠過程恢復正常，妊娠結局得以改善。兩組不良反應發生率相當。阿司匹林用量低于常規治療劑量，相應的不良反應輕微。

綜上所述，妊娠期間小劑量阿司匹林能降低子癇前期發生率，改善孕婦的PIGF 水平和妊娠結局。