遺傳性蛋白C缺乏癥致新生兒暴發性紫癜1例報告及文獻復習

陳明娟 高曉燕 覃海松

(廣西壯族自治區婦幼保健院新生兒科，南寧市 530003，電子郵箱：18907712566@189.cn)

遺傳性蛋白C缺乏癥是一種罕見的常染色體遺傳病，亦是新生兒暴發性紫癜的常見病因。1981年Griffin 首次報告遺傳性蛋白C缺乏癥，其是由編碼蛋白C的基因(PROC)突變而引起蛋白C質的異常或量的減少所致的一種血栓性出血性疾病[1]。新生兒期發病多見于純合子突變，發病率約為1/500 000～1/750 000[2]。遺傳性蛋白C缺乏癥的臨床特征以反復彌散性血管內凝血和出血性皮膚壞死為主，可伴有多器官出血或血栓，病情兇險，病死率極高。由于本病在新生兒期罕見，臨床醫生對此病認識不足，極易被誤診或漏診。現報告我院2018年2月收治的1例遺傳性蛋白C缺乏癥致新生兒暴發性紫癜，并復習相關文獻資料，以提高對遺傳蛋白C缺乏癥臨床及基因診斷的認識。

1 病例資料

患兒女，出生后5 d，因“發現雙下肢瘀斑5 d、加重半天”由外院轉入。患兒系孕2 產2、胎齡39+1周、剖宮產娩出，無胎膜早破，羊水Ⅲ°渾濁，臍帶繞頸1周，胎盤未見異常，出生后1 min、5 min、10 min Apgar評分均為10分，出生體重3 400 g。生后第1天于左側大腿肌注青霉素(40 萬單位)預防感染及補充維生素K1，數小時后發現注射部位出現2 cm×3 cm瘀斑，無發熱、嘔吐、血便及抽搐等，當地醫院查血常規提示血小板計數89×109/L，考慮存在“血小板減少性紫癜”，于三角肌處肌注地塞米松治療，1次/d，共3次，左大腿瘀斑加重，局部出現壞死，并于雙下肢、臀部及會陰部陸續出現新增瘀斑(見圖1)，考慮病情兇險遂轉至我院。家族史：父親30歲，母親29歲，均為工人，體健，否認家族中血栓及紫癜病史；患兒有一位哥哥，2歲余，體健。入院時查體：生命征平穩，神清，雙下肢、臀部及會陰部均見瘀斑，伴周圍紅腫痛，左側大腿外側瘀斑約3 cm×3 cm，中心處見壞死、凹陷，表面覆蓋黑色結痂、少許滲液，觸摸時患兒哭鬧，肢端皮溫正常，雙足背動脈可觸及搏動。入院輔助檢查：血常規提示白細胞25.9×109/L，血紅蛋白138 g/L，血小板53×109/L，中性粒細胞百分率70.4%；超敏C反應蛋白3.18 mg/L，C反應蛋白(C-reaction protein,CRP)<5.0 mg/L，降鈣素原0.13 ng/mL，真菌葡聚糖總含量<10 pg/mL；凝血功能提示凝血酶原時間(prothrombin time,PT)13.0 s，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)46.0 s，纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)1.95 g/L，凝血酶時間(thrombin time,TT)16.8 s，D-二聚體35 921 ng/mL；血氣、電解質、肝功能、腎功能、心肌酶譜、血糖正常。取左側大腿瘀斑中心處分泌物拭子培養，培養出糞腸球菌(優勢菌)，對青霉素、萬古霉素、氨芐西林均敏感，對利福平耐藥；血培養無細菌及真菌生長；雙下肢動脈B超未見異常；頭顱、肝膽胰脾B超均未見異常。入院初步診斷：1、血小板減少性紫癜？2、敗血癥？入院后給予美羅培南及萬古霉素抗感染，低分子肝素鈉抗凝，靜脈注射用人免疫球蛋白免疫支持，輸注血漿、冷沉淀補充凝血因子，針對壞死皮膚進行消毒換藥、外用喜療妥等對癥支持治療。治療后患兒血小板逐漸上升，原皮膚瘀斑漸消退縮小，但反復出現新增瘀斑，并迅速擴展、融合，中心處可見大血泡，同時伴凝血功能顯著異常，輸注血漿及冷沉淀后可暫時好轉(見表1)。入院第10天，行蛋白C活性測定，活性為0%。入院第16天，行頭顱+眼眶MRI檢查，提示兩側腦室旁放射冠區異常信號(考慮腦白質損傷)、腦室膜下少量出血、兩側眼玻璃體內異常信號(考慮視網膜病變伴出血可能)。入院第19天，家屬放棄治療簽字出院，出院1周后在家中死亡。住院期間行外周血基因學檢測，檢出PROC基因(c.1100T>C/p.Val367Ala純合突變)，家系驗證父母均為雜合子突變(見圖2)。

圖1 患兒出生后第1天、第10天、第14天的皮疹情況

表1 患兒住院期間皮疹變化、相關實驗室指標及血液制品使用情況

圖2 家族基因分析圖

2 討 論

蛋白C是血液中的一種抗凝物質,是一種維生素K依賴的抗凝血因子，在凝血酶或凝血酶-血栓調節蛋白復合物的作用下，轉變為活化蛋白C，與蛋白S協同作用，通過滅活活化的凝血因子V和凝血因子Ⅷ發揮抗凝作用，主要作用部位在微循環[1]。蛋白C缺失容易造成凝血酶清除延遲而導致血管內血栓，血栓形成又導致暴發性紫癜的皮膚出血壞死，繼而出現彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。

遺傳性蛋白 C 缺乏癥由基因突變導致，而獲得性的病因不明，可能與高齡、腫瘤、手術、外傷、感染等有關[3]。遺傳性蛋白C缺乏癥為常染色體顯性(或隱性)遺傳，男女均可獲病，主要由PROC基因的突變引起。該基因定位于第 2 號染色體 2q(13-14)上，目前已報告了360余個PROC基因突變，包括錯義突變、無義突變、移碼突變和剪接位點異常，其中錯義突變所占比例較多[1]。遺傳性蛋白C缺乏癥根據遺傳方式分雜合型和純合型。其中，雜合型蛋白C缺乏癥多見，好發于30～40歲成人；有2%～5%患者出現臨床癥狀，主要臨床表現為復發性靜脈血栓,多發生在下肢深靜脈；患者蛋白C血漿水平呈輕中度下降,為正常人的30%～60%[4]。純合型蛋白C缺乏癥患者發病率低，新生兒期發病更罕見，血漿蛋白C水平重度下降。根據發病年齡及血漿蛋白C水平，純合型蛋白C缺乏癥又分遲發型和早發型：(1)遲發型發病年齡11～25歲為主，臨床表現與雜合型相似,但血漿蛋白C水平比雜合型更低，為正常人的5%～16%[5]。(2)早發型血漿蛋白C水平常低于5%,甚至為0[5]。該型臨床癥狀重，通常在出生后數小時到幾天內就會出現臨床表現，多以皮膚暴發性紫癜為首發癥狀，全身多處可出現紫癜瘀斑，突然迅速擴展、融合，顏色由暗紅漸變為紫黑色并伴大皰，甚至進展為出血性壞死,壞死后成為黑色焦痂，受累肢體可出現明顯腫脹疼痛，嚴重者出現指、趾壞死和脫落,病程中易合并腎臟出血、晶體出血、胃腸道出血、腦梗死、腦出血、腦損傷等，亦有極少數病例只表現為廣泛性血栓形成而無紫癜皮損。多數患兒在病后1～2個月內死亡[5-6]。本文病例即為新生兒期發病的純合蛋白C缺乏癥患兒，蛋白C活性為0，臨床表現、轉歸符合上述早發型的常見表現，我們以“新生兒蛋白C缺乏癥”為關鍵詞在中國知網(建庫至2020年2月)進行檢索，共有4篇文獻報告5例以暴發性紫癜為主要臨床表現的新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥[2,7-10]；以“hereditary protein C deficiency”為關鍵詞在PubMed數據庫(建庫至2020年2月)進行檢索，共有9篇文獻報告11例新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥[11-19]。結合此16例的臨床資料以及其他文獻結果，總結新生兒遺傳性蛋白C缺乏癥的臨床特點如下：(1)臨床表現。急性起病，通常在出生后數小時即出現暴發性皮膚紫癜，常伴皮膚破潰壞死，病情迅速進展出現內臟靜脈血栓，亦可出現新生兒期結腸穿孔等。(2)常規實驗室檢查。在暴發性紫癜期間，實驗室檢查結果與DIC一致，主要表現為蛋白C活性極低、凝血功能異常(PT和APTT延長、FIB下降)、血小板計數降低等；在無癥狀期間，其他維生素K依賴因子及其他凝血因子可在正常水平。(3)基因及染色體檢查。新生兒期發病患兒多系純合子突變。(4)紫癜皮膚的病理活檢。淺表與深部小靜脈或小動脈有廣泛的血栓形成，血管壁呈纖維蛋白樣壞死，并皮下脂肪廣泛性出血，血管壁無炎癥性浸潤[6]。

目前診斷蛋白C缺乏癥主要通過測定血漿中蛋白C活性，在未服用抗凝劑下多次檢測蛋白C活性，成人低于70 %,新生兒低于28%，而其他維生素K依賴因子正常即可明確診斷；經過家系調查，親屬中有一名以上的蛋白C缺乏癥者則可診斷為遺傳性蛋白C缺乏癥[4]。

對于無癥狀非高凝狀態的蛋白C缺乏癥患者可采取臨床觀察,不需預防性治療。對于處于高凝狀態或已有靜脈血栓形成的患者可采用肝素或口服抗凝劑(如香豆素類藥物),也可應用同化激素類藥以提高血漿蛋白C抗原水平，如康力隆、達那唑。而對于純合子型遺傳性蛋白C缺乏癥致重型暴發性紫癜的患兒,目前尚無有效根治手段，可予如下治療：(1)輸注血漿。輸注新鮮冰凍血漿10～20 mL/(kg·次),每隔12 h 1次，可提高血漿蛋白C水平、阻斷血栓形成，可使紫癜消退，但需定期監測血漿蛋白C水平及DIC發生情況，而長期應用可引起高蛋白血癥及高血壓，應予以重視。(2)外源性蛋白C替代治療。如人C蛋白濃縮物。臨床研究顯示該藥對重型蛋白C缺乏癥有良好的治療效果，較新鮮冰凍血漿或其他抗凝血藥物更有效，可用于急性發作或短期預防，起始劑量100～120 U/kg，此后60～80 U/kg(kg·次),每隔6 h 1次，維持劑量45～60 U/(kg·次),每隔12 h 1次。急性發作控制之后，維持血蛋白C的活性大于25%[20]。目前該項治療僅在國外有部分醫療機構采用,國內尚未全面應用，其療效尚不確定。(3)抗凝治療：急性期應用抗凝藥物無效[6]，恢復期多采用維生素K拮抗劑抗凝，如口服華法林，同時逐漸減少至停用新鮮冰凍血漿。用藥期間需定期監測PT,使其維持在正常值1.8～2.2倍的安全范圍,還需注意皮膚有無紫癜復發。(4)對癥支持治療：置層流病房，保護性隔離，保持患兒安靜狀態，皮膚瘀斑壞死處保持干燥清潔，外用莫匹羅星軟膏、生長因子等，維護患肢肢體功能。(5)外科手術治療：國外已有文獻報告1例純合型蛋白C缺乏癥患兒經肝移植治療后，蛋白C活性獲得重建，栓塞癥狀消失，直至術后7個月時,蛋白C水平仍保持正常[4]。

總之，新生兒暴發性紫癜多見于純合子型遺傳性蛋白C缺乏癥，極其罕見，病死率極高，治療效果差，預后不良，多因嚴重腦損傷、多器官功能衰竭而死亡。此外，暴發性紫癜也可繼發于嚴重感染、抗磷脂綜合征、惡性腫瘤或自身免疫反應后所致的獲得性蛋白C缺乏或蛋白S缺乏引起,故臨床上需要綜合評估,完善相關檢查，注意鑒別，避免誤診漏診的發生。