早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折的效果及對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白水平的影響▲

宋志明 焦昌結(jié) 陳檢明 郭軍華 鐘 京 蔡偉斌 余小平 陳松林 易云峰

[中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○九醫(yī)院(廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院)心胸外科，福建省漳州市 363000，電子郵箱：songzhiming1981@163.com]

多發(fā)性肋骨骨折是指3根及3根以上肋骨骨折的嚴(yán)重胸部損傷[1]。近些年，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，交通事故及儀器高能損傷的發(fā)生頻率日益增高，創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折的發(fā)生率也隨之逐漸增加，成為臨床上常見(jiàn)的創(chuàng)傷性疾病[2]。臨床上創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折的治療方法包括手術(shù)內(nèi)固定及保守治療[3]。早期微創(chuàng)內(nèi)固定治療創(chuàng)傷小，復(fù)位穩(wěn)定可靠，能夠恢復(fù)胸廓的完整性和穩(wěn)定性，能夠消除骨折斷端的異常刺激，但是骨折愈合通常時(shí)間較長(zhǎng)，且骨折不愈合和愈合延遲也時(shí)有發(fā)生[4]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在骨折愈合過(guò)程中能夠與成骨細(xì)胞的P75受體結(jié)合，促進(jìn)成骨細(xì)胞磷酸化，加速成骨的作用[5]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)-2作為一種具有誘導(dǎo)成骨活性的重要蛋白，可以誘導(dǎo)鈣生成磷酸鈣并沉積在骨質(zhì)，在骨折愈合中起到重要作用[6]；而BMP-7可以促進(jìn)骨間質(zhì)充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，通過(guò)促進(jìn)鈣鹽沉積而形成新骨[7]。本研究探討早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)聯(lián)合術(shù)后鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折患者的療效，及其對(duì)血清BMP-2、BMP-7水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月至2019年2月期間在我院進(jìn)行治療的120例創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者均經(jīng)X射線等影像學(xué)檢查確診為多發(fā)性肋骨骨折；(2)患者及家屬配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)骨髓炎和骨腫瘤等骨科疾病者；(2)嚴(yán)重心肝腎等功能不全者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組60例。研究組中男性40例，女性20例；年齡29～61(45.73±3.62)歲；單側(cè)骨折32例，雙側(cè)骨折28例；伴有不同程度肺挫傷，合并血?dú)庑?6例；致傷原因：車禍傷30例，墜落傷17例，擠壓傷13例。對(duì)照組中男性42例，女性18例；年齡30～61(45.81±3.77)歲；單側(cè)骨折31例，雙側(cè)骨折29例；伴有不同程度肺挫傷，合并血?dú)庑?8例；致傷原因：車禍傷31例，墜落傷16例，擠壓傷13例。兩組患者的性別、年齡、骨折部位以及致傷原因等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案通過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 (1)對(duì)照組患者接受早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)治療：患者均于術(shù)前通過(guò)胸部X線、三維重建檢查以及體檢確定骨折部位的體表定位。行經(jīng)氣管插管全身麻醉，取仰臥，常規(guī)消毒、鋪巾，取可包括各肋骨骨折部位的常規(guī)切口，同時(shí)避開乳頭、乳腺等重要器官，切口數(shù)量可為多個(gè)，以減少胸壁剝離面作為原則。逐層切開胸壁各層，暴露肋骨斷端，將其兩端分別剝離骨膜約2～3 cm，如患者的骨折斷面和肋骨長(zhǎng)軸相垂直，且斷端骨折整齊完好，則采用抓握式接骨板手術(shù)進(jìn)行內(nèi)固定復(fù)位，并可在骨折端使用雙7號(hào)絲線或者可吸收線進(jìn)行縫合加固；如若骨折斷面不規(guī)則且骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，則根據(jù)患者肋骨大小選擇相應(yīng)型號(hào)的鎳鈦記憶合金-抓握式接骨板進(jìn)行內(nèi)固定復(fù)位。術(shù)后采用常規(guī)置胸腔閉式引流管。(2)研究組患者給予早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)聯(lián)合術(shù)后鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子進(jìn)行治療：早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)方法同對(duì)照組。術(shù)后第2天在患者的骨折斷端或者附近肌肉注射經(jīng)滅菌注射用水溶解后的注射用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(武漢海特生物制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：S20170118；規(guī)格：20 μg/瓶)2 mL，1次/周，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療兩個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。術(shù)后兩個(gè)月，根據(jù)第9版《坎貝爾骨科學(xué)》中有關(guān)骨折愈合的標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)：① X光顯示患者有模糊的骨折線；② 去除組合外固定支架后，骨折部位未出現(xiàn)異常活動(dòng)但是稍微施加外力后具有輕微的疼痛感；③ 去除外固定組合支架后患者的上肢能夠提起1 kg重物且能夠堅(jiān)持60 s，同時(shí)下肢能夠行走3 min且總步數(shù)大于30步。以上3項(xiàng)總分100分，95～100分為治愈，80～95分為顯效，60～80分為有效，<60分為無(wú)效。治療有效率=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)骨痂生長(zhǎng)狀況。治療期間采用X線片定期檢查兩組患者的骨痂形成情況，記錄骨痂出現(xiàn)時(shí)間，并采用Micro-CT系統(tǒng)測(cè)量骨痂體積，治療4周后采用游標(biāo)卡尺測(cè)量X線片上的骨痂最大直徑。(3)比較兩組患者的總住院時(shí)間和胸管留置時(shí)間。胸管拔除的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：聽診術(shù)側(cè)呼吸音清晰，無(wú)漏氣，且24 h引流量≤300 mL。(4)疼痛評(píng)分。術(shù)后兩個(gè)月，采用疼痛視覺(jué)模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)[9]對(duì)患者進(jìn)行疼痛評(píng)分，評(píng)分范圍為0～10分，0分表示無(wú)疼痛，10分表示劇烈疼痛，指導(dǎo)患者根據(jù)自己的疼痛程度進(jìn)行主觀評(píng)分，連續(xù)記錄5 d取平均值。(5)BMP-2、BMP-7蛋白水平。分別于治療前和治療2個(gè)月后，抽取空腹靜脈血3 mL，2 000 r/min離心20 min，吸取上層血清放置于-20℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清BMP-2和BMP-7水平。試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司(生產(chǎn)批號(hào)分別為：20161203、20161117)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書的操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPASS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組治療有效率為96.67%(58/60)，高于對(duì)照組的78.33%(47/60)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.220，P=0.002)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2 兩組患者的骨痂生長(zhǎng)狀況比較 研究組骨痂出現(xiàn)時(shí)間早于對(duì)照組，骨痂體積和治療4周后骨痂最大直徑均大于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的骨痂生長(zhǎng)狀況比較(x±s)

2.3 兩組患者住院時(shí)間、胸管留置時(shí)間及VAS評(píng)分比較 研究組住院時(shí)間、胸管留置時(shí)間均短于對(duì)照組，VAS評(píng)分低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者住院時(shí)間、胸管留置時(shí)間及VAS評(píng)分比較(x±s)

2.4 兩組患者治療前后血清BMP-2、BMP-7水平比較 治療前，兩組患者血清BMP-2、BMP-7水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者血清BMP-2、BMP-7水平均高于術(shù)前，且研究組血清BMP-2、BMP-7水平高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清BMP-2、BMP-7水平比較(x±s)

3 討 論

胸部創(chuàng)傷是臨床上常見(jiàn)的疾病，約占全部創(chuàng)傷的13.5%，60%的多發(fā)傷患者伴有胸部創(chuàng)傷，其中胸部創(chuàng)傷直接導(dǎo)致的死亡占全部創(chuàng)傷死亡的20%～25%[10]。肋骨骨折是臨床胸外科中較為常見(jiàn)的骨折，臨床表現(xiàn)為胸痛、胸廓畸形及呼吸困難。多發(fā)性肋骨骨折的患者病情復(fù)雜多變，多數(shù)患者多會(huì)并發(fā)血胸和氣胸等，如不采取積極的治療措施，會(huì)引發(fā)失血性休克、呼吸困難、窒息甚至死亡[11]。早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)具有創(chuàng)傷小、骨折達(dá)到解剖復(fù)位、復(fù)位穩(wěn)定可靠等優(yōu)點(diǎn)，可以有效恢復(fù)胸廓完整性及穩(wěn)定性，不影響骨折兩端的骨髓，降低術(shù)后骨髓炎的發(fā)生率，且不損傷肋間神經(jīng)，但是骨折愈合通常需要較長(zhǎng)時(shí)間，骨折不愈合和愈合延遲也時(shí)有發(fā)生[12]。神經(jīng)生長(zhǎng)因子屬于多功能因子，廣泛存在于神經(jīng)節(jié)、脾臟、心臟、骨骼肌、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞中，能夠有效促進(jìn)軸突再生，在軸突附近同樣發(fā)現(xiàn)類似物質(zhì)，且神經(jīng)生長(zhǎng)因子在臨床中應(yīng)用較為成熟，對(duì)人體副作用較小[13-14]。成骨細(xì)胞在骨折愈合過(guò)程中發(fā)揮重要作用，成骨細(xì)胞數(shù)量是骨折能否愈合的關(guān)鍵。研究表明，局部注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子能夠抑制骨細(xì)胞活動(dòng)，且能夠提高成骨能力，在成骨中發(fā)揮重要作用，能夠有效促進(jìn)骨折愈合[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的治療有效率高于對(duì)照組，骨痂出現(xiàn)時(shí)間早于對(duì)照組，骨痂體積和治療4周后骨痂最大直徑均大于對(duì)照組(均P<0.05)；另外，研究組患者的住院時(shí)間、胸管留置時(shí)間更短，VAS評(píng)分更低(P<0.05)。這說(shuō)明早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)聯(lián)合術(shù)后鼠生長(zhǎng)因子注射能更有效地促進(jìn)創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折患者的術(shù)后恢復(fù)及骨折愈合，其原因可能為[16-17]：(1)神經(jīng)生長(zhǎng)因子作用于神經(jīng)纖維，促進(jìn)軸突的生長(zhǎng)；(2)神經(jīng)生長(zhǎng)因子抑制骨細(xì)胞活動(dòng)，提高成骨細(xì)胞能力，從而促進(jìn)骨折愈合；(3)神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)激活機(jī)體成骨細(xì)胞的磷酸化，且促進(jìn)骨細(xì)胞的代謝，以及骨折在愈合過(guò)程中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生成，為骨折部位提供豐富的血供；(4)神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過(guò)增強(qiáng)骨組織對(duì)維生素D的吸收，以提高骨折部位鈣離子的濃度，從而促進(jìn)新骨的形成。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清BMP-2、BMP-7水平均高于術(shù)前，且研究組血清BMP-2、BMP-7水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，說(shuō)明早期微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)聯(lián)合術(shù)后鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射能夠顯著增加患者血清BMP-2和BMP-7水平。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子可能通過(guò)上調(diào)BMP-2和BMP-7的表達(dá)誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為軟骨及骨細(xì)胞，促進(jìn)骨組織的形成，從而利于骨折的愈合[18-19]。

綜上所述，與單純微創(chuàng)內(nèi)固定術(shù)比較，早期微創(chuàng)內(nèi)固定術(shù)聯(lián)合術(shù)后鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子注射能夠更有效地治療創(chuàng)傷性多發(fā)性肋骨骨折，提高患者血清BMP-2、BMP-7水平，促進(jìn)骨折愈合。