凍干粉抗凝針劑三種皮下注射方法的安全評析

葛靜萍，顧建平，許秀芳，甘舒琴，李 燕

抗凝劑皮下注射是下肢深靜脈血栓形成和/或肺血管栓塞癥的基礎防治措施［1-3］，常用劑型有預灌式注射器劑型、液體劑型（安瓿瓶）、凍干粉針劑（西林瓶）［4］，主要并發癥為注射部位皮下出血。 由于凍干粉針劑沒有配套注射器，因此，注射工具及配制方案的選擇是導致皮下注射不良反應發生的關鍵，皮下注射時選擇較少劑量的溶媒及短小針頭不失為一種積極有效的策略。 早期研究表明，免疫增強劑配置過程中，使用8 號針頭抽吸藥液方法可減少藥液浪費，縮短抽吸時間［5］，但配制藥液過程中是否需要替換針頭仍存在爭議。 近年來，針頭細短的BD注射器成為胰島素皮下注射的主要工具［6］。 本研究通過對比凍干粉針劑西林瓶內藥液殘留量、針頭腔內藥液殘留量、抽液時間、加藥后針頭形態變化程度、 注射部位皮下出血發生率及疼痛評分等方面，評價不同注射器及配制方法在凍干粉針劑皮下注射護理過程中的安全性及可行性，為凍干粉針劑皮下注射規范護理流程制定及后期針頭設計提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

搜集 2018年3月至 2019年12月，我科連續收治的凍干粉針劑皮下注射治療的VTE 患者123例。所有資料均與患者或/和家屬溝通抗凝治療獲益及潛在風險并簽署抗凝治療知清同意書。 入選標準：①皮下注射部位為腹壁；②注射區域皮膚符合皮下注射要求，局部無瘢痕、炎癥、硬結、缺損和皮膚病變；③無合并神經系統疾病，神經系統檢查意識清楚，言語流利，感知覺反應力、定向力正常；④肝、腎功能正常，無嚴重凝血功能障礙。 排除標準：①治療前存在腹壁皮膚色素沉著或皮下出血；②躁動、精神障礙無法配合研究。 脫落標準：①治療期間并發肝素誘導的血小板減少癥、肝素過敏及其他抗凝治療禁忌證；②病例或護理記錄資料不全。 共納入106 例患者抗凝治療1～7 d 內的臨床資料。

1.2 方法及護理關鍵技術

1.2.1 治療及分組方案 注射用那屈肝素鈣（煙臺東誠北方制藥有限公司）3 075 AxalU/12 h 皮下注射。 根據不同注射器、配制藥液時是否替換針頭、抽取藥液方法分為三組，A 組：BD 注射器（碧迪公司，1 mL ），配套針頭配制藥液（瓶頸抽液法）后皮下注射；B 組：一次性使用無菌注射器（山東威高，1 mL），配套針頭配制藥液（瓶頸抽液法）后皮下注射；C 組：一次性使用1 mL 無菌注射器，替換無菌注射針（威海潔瑞，1.2*38TW LB）（瓶底抽液法）后皮下注射。

1.2.2 凍干粉針劑配制方法 注入溶解：①抽取滅菌注射用水0.5 mL，從西林瓶塞中心垂直刺入針頭并確保針尖斜面全部刺入；②沿瓶壁緩慢注入滅菌注射用水，輕搖混勻、充分溶解凍干粉。 抽出藥液：①A 組、B 組（瓶頸抽液法）：為傳統抽藥法，瓶口向下，左手持瓶靜置5 s，使瓶內及瓶壁上藥液集中于瓶頸，右手退出部分針頭使斜面貼緊瓶頸下壁藥液聚集處，盡可能地快速抽盡瓶內藥液，無需替換針頭直接皮下注射；②C 組（瓶底抽液法）：取下一次性使用1 mL 無菌注射器配套針頭，安裝無菌注射針；按照上述方法注入溶解凍干粉針劑；左手持西林瓶仍保持瓶底向下靜置5 s（未完全溶解的藥液延長時間至完全溶解）；西林瓶口與操作臺呈45°角，使瓶內及瓶壁上藥液集中于瓶底；針頭全部刺入西林瓶內確保斜面緊貼瓶底藥液聚集處瓶壁，抽盡瓶內藥液；更換配套針頭皮下注射。

1.2.3 皮下注射 三組均采用改良皮下注射技術（項目前期研究成果）［4，7-8］，該方法能明顯減少注射部位皮下瘀斑、 硬結的發生率及疼痛的程度。

1.2.4 評價指標

1.2.4.1 主要測量指標：①皮下出血發生率：首次發現皮下出血后，每天測量其面積，取最大面積作為統計變量數據［9］。②注射即刻疼痛評分：采用疼痛數字評分法（numeric rating scale，NRS）。 ③操作前針頭形態和加藥/注射后針頭受力變化清況：包括針頭傾斜度及傾斜發生率、倒鉤發生率及倒鉤角度。a.針頭傾斜度：針座縱軸與針尖到針座連線之間的夾角。 配置/注射拔針后即刻使用游標萬能角度尺（0～320°上海量具刃具廠）測量針頭傾斜度。 b.針頭倒鉤角度：光學顯微鏡（BX53 奧林巴斯）400 倍鏡下，觀察針尖最遠端與針頭背面水平線的夾角。

1.2.4.2 次要測量指標 ①凍干粉針劑西林瓶內藥液殘留量。 藥液抽取完畢，輕彈瓶身，將附壁藥液彈至瓶底，靜置5 min，打開瓶塞，氣密性微量進樣器（Hamilton 1 700）記錄藥液殘留量。②針頭藥液殘留量。 注射結束后，回抽活塞，將針頭殘余藥液回抽至針管內，針管乳頭朝下，輕彈針管，將附壁藥液彈至乳頭處，氣密性微量進樣器（Hamilton 1 700）記錄藥液殘留量。③抽出藥液耗時。自針頭全部刺入西林瓶內，調整合適的斜面位置至瓶內藥液抽吸完畢的時間。

1.3 統計方法

2 結果

2.1 一般資料比較

3 組患者年齡、性別、體重指數、凝血功能相比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具可比性。 見表1

表1 三組患者的臨床資料

2.2 瓶底抽液較瓶頸抽液更有助于降低凍干粉針劑西林瓶內藥液殘留量

3 組西林瓶內殘余藥液量分別為（0.05±0.01） mL，（0.11±0.06） mL，（0.01±0.00） mL，差異有統計學意義（F=25.483，P＜0.000 1）。A 組、B 組針頭長度較短，針尖無法到達瓶底，只能將藥液集中在瓶頸處抽出，以至于藥液殘留在瓶口與橡膠塞之間的凹槽內無法抽盡。 本研究中C 組替換的無菌注射針頭長度最長（37.62±0.20） mm，針尖可達瓶底抽液，避免藥液聚集在瓶頸凹槽里，達到減少殘余藥量的目的。此外，無菌注射針外徑最粗（1.18±0.09） mm，抽取藥液耗時最短（1.84±0.22） s；但其弊端為針頭腔內藥液殘留量最多（0.030±0.003） mL。見表2。

表2 藥液殘留量、抽藥時間比較

表2 藥液殘留量、抽藥時間比較

藥液殘留量 抽液時間/s外徑/mm 長度/mm 西林瓶內/mL 針頭腔內/mL A 組（40 次） 0.33±0.02 12.72±0.23 0.05±0.01 0.005±0.001 7.23±0.96 B 組（40 次） 0.45±0.02 16.28±0.32 0.06±0.11 0.007±0.013 5.09±0.52 C 組（40 次） 1.18±0.09 37.62±0.20 0.01±0.00 0.030±0.003 1.84±0.22 F 值 479.557 596.323 25.483 76.320 159.944 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 針頭

2.3 加藥前后針尖受力變化

A 組3 例針頭使用前傾斜，平均傾斜角度為10.31°±2.07°，B 組、C 組針頭使用前均無傾斜現象；針頭刺入西林瓶塞加藥后，A 組、B 組針頭傾斜發生率和傾斜角度均明顯增加（t=-3.809，-2.121；P＜0.001，=0.037），且 A 組 3 例傾斜角度＞45°，B 組 8 例針頭傾斜傾斜角度均＜45°，見表3。

A 組、B 組針頭使用前肉眼視檢針尖形態正常，光學顯微鏡400 倍鏡下發現2 組針頭使用前倒鉤發生率分別為17.5%、15%，A 組甚至有1 例鏡下可見針尖缺損，見圖1；針頭刺入西林瓶塞加藥后，2 組針頭倒鉤發生例數及倒鉤角度均明顯增加（t=-5.505，-3.511；P＜0.0001，＜0.001），A 組變化更顯著，見表4。 針頭受力后形態變化，可能是引起局部并發癥（疼痛、皮下出血）的原因之一，本研究中C 組使用無菌注射針配制藥液后更換配套針頭皮下注射，皮下出血發生率及即刻疼痛評分均優于前2 組，差異有統計學意義（P=0.029，＜0.000 1），見表5。

表3 針頭傾斜度及傾斜發生率

圖1 顯微鏡下見注射針頭

表4 針尖倒鉤角度及倒鉤發生率

表5 注射部位皮下出血發生率及疼痛評分

3 討論

3.1 配套針頭和無菌注射針抽取藥液臨床效果對比

臨床常用西林瓶可分為：無負壓西林瓶、有負壓西林瓶、 易產生泡沫粉劑西林瓶和難溶性粉劑西林瓶四類［10］。如何減少西林瓶的殘余藥量，確保藥物精準地用于患者，是凍干粉針劑配制中的重難點問題。 目前，凍干粉針劑配制方案爭議焦點在于：①抽藥時針頭的選擇：注射器配套針頭無菌注射針？②抽取藥液時，西林瓶內針尖的位置：瓶頸還是瓶底？

抗凝劑凍干粉針劑灌裝于無負壓西林瓶內，瓶內粉劑易溶、產生泡沫較少，便于配置。 程瑞玲等［11］建議無負壓西林瓶配制方法為抽取所需液體溶媒，排空氣后將針頭刺入西林瓶，搖動溶解藥物，不拔出針頭直接抽吸干凈，即臨床普遍采取的傳統配制方法。 傳統配制方法容易引起西林瓶凹槽內藥液殘存，難以抽盡。本研究以0.5 mL 溶媒（說明書規定劑量）計算，A 組西林瓶內最大殘存藥量為0.06 mL（注射用那屈肝素鈣含量369 AxalU，占一次治療劑量的12.0%），B 組西林瓶內最大殘存藥量為0.17 mL（注射用那屈肝素鈣含量1045.5 AxalU，占一次治療劑量的34.0%），C 組西林瓶內最大殘存藥量為0.01 mL（注射用那屈肝素鈣含量61.5 AxalU，占一次治療劑量的2.0%），B 組西林瓶內殘存藥量最多（P＜0.05）。 下肢深靜脈血栓形成和/或肺血栓栓塞癥患者均需長期（3 個月）抗凝治療，傳統配制方法可導致療程中抗凝治療劑量不足而影響療效。

有研究報道：對于小于1 mL 的微量藥液，第一次盡量抽取干凈，必要時可采取二次抽取法，然而該方法存在增加藥液微粒污染及導致針頭彎折、倒鉤等局限性［11］。錢薇等［5］對比研究 1 mL 無菌注射器配套針頭（傳統方法）和8 號針頭抽藥后瓶內殘余液量（天平稱重法），結果顯示：使用8 號加藥針頭，將針頭斜面貼住藥瓶下壁一側抽吸可減少西林瓶口凹槽內藥液殘留，與本研究部分結果相似。 但其研究中，實驗組靜置5 s 后抽液，對照組邊搖晃邊抽液，對照組易因藥液掛壁難以客觀反映真實的瓶內殘余量。 本研究中，三組凍干粉充分溶解均靜置5 s，藥液完全集中于瓶口或瓶底再快速抽吸藥液，測量殘余藥量使用標本槍量取，研究結果表明：C 組使用無菌注射針瓶底抽吸藥液的方法瓶內藥液殘存最少，且抽取藥液耗時最短。

3.2 抽液后針頭是否預留空氣及預留時機的選擇

抗凝劑凍干粉針劑給藥方式為皮下注射，臨床配置溶媒劑量控制在1 mL 以內（具體劑量尚未統一），目的為降低注射部位痛感及組織損傷。 微量溶媒配制下，如何盡可能減少針頭腔內殘余藥量，確保給藥劑量精準，凸顯深入研究的必要性，而關于針頭腔內殘余藥量的研究目前尚無報道。 本研究中，C 組加藥替換的無菌注射針頭腔內殘余藥量最多，與長度及外徑密切相關，其最高值為0.033 mL。為避免針頭藥液浪費，抽吸完畢應抽取至少0.1 mL空氣，利用氣流沖擊的原理，將腔內藥液完全抽進針筒。 注射前換上配套針頭，針筒內0.1 mL 空氣仍預留，注射完畢該預留空氣填充于注射器乳頭和針頭腔內，既避免注射完畢針尖內藥液殘留，保證劑量準確，又避免針尖上附著藥液對局部皮膚的刺激，減少局部瘀斑、硬結發生［12-13］。

3.3 針尖受力前后形態變化及其對組織影響機制初探

強度是指針頭在外力作用下抵抗永久變形和斷裂的能力。 剛度是指針頭在載荷作用下抵抗彈性變形的能力。 針尖受力后的形態變化與針頭的強度、剛度、刺入力、針尖與皮膚的相互作用密切相關。 剛度和強度是注射針頭設計中必須考慮的兩個基本力學問題［14］。 Khanna 等［15］研究發現：增加尖銳的程度可減小進針時的刺入力，但過于尖銳的針尖容易引起斷裂和彎折，尤其是針尖的形態設計不合理時。本研究中，對比BD 注射器和一次性使用1 mL無菌注射器，前者配套針頭的強度、剛度、外徑均較小，故配制藥液過程中針尖受力，易引起針頭傾斜和倒鉤，穿刺即刻疼痛分值較高，可能與針頭形態變化致局部細微的物理性損傷有關。 Gill 等［16］研究表明：針頭長度對刺入疼痛感影響最明顯，長度增加3 倍，疼痛感約增加10 倍，BD 注射器針頭最短，但其強度和剛度不理想，且針頭不可卸不能替換針頭配藥，故不作為凍干粉針劑的最佳注射工具。 此外，本研究發現，未經使用的注射器配套針頭，雖肉眼觀察銳利，鏡下卻存在缺損或倒鉤，這也可能是同一操作者、同一注射部位，進針即刻疼痛程度不同的原因之一。 Okamura 等［17］報道刺入力與針尖的形狀關系密切，針尖依次為等腰三角形、 斜角形和圓錐形時，刺入力逐漸減小。本組中BD 注射器和一次性使用1 mL 無菌注射器配套針頭均為斜角形，并非理想的針頭形態，有待進一步改進。

3.4 注射過程中不同節點疼痛原因存在差異

個體感知到不同程度的疼痛，除個人感知的敏感程度強弱之別外，進針即刻疼痛很大程度上與皮膚彈性和強度［18］、注射部位、針頭刺入力度、進針角度和深度有關，也可能與針頭本身缺陷引起機械性刺激增強有關。 推注藥液過程中疼痛，考慮與針尖位置、推注速度、藥液刺激性等有關；拔針即刻疼痛，考慮與預留空氣過多、針尖倒鉤、針尖溢液刺激、拔針前針眼按壓等有關。 不同節點疼痛原因存在差異，操作中注意觀察疼痛程度及發生時刻，根據疼痛產生原因采取操作中針對性改進方案或操作后預見性護理措施。

本研究存在一定的局限性，針頭斜面對凍干粉針劑西林瓶塞的垂直切割造成的橡膠微粒，可隨藥液到達皮下組織，經巨噬細胞的包圍和增殖引起肉芽腫［19］。 本研究未關注三組藥液配制方法可能帶來的微粒污染清況。