低功率微波消融聯合化療栓塞治療特殊部位肝細胞癌的臨床應用

侯訓博，劉瑞寶，尹立楠，許茜楠

肝細胞癌（HCC）采用TACE 聯合熱消融是臨床上常用的非手術治療方法［1］，其中，微波消融（MWA）以其升溫效率高、受熱沉效應影響小等優點廣為臨床所應用。 研究指出在嚴格的影像學監測及功率控制下，應用MWA 治療鄰近大血管或膈肌的腫瘤安全有效。 TACE 治療后 HCC 內碘油積聚，CT 引導能通過觀察腫瘤內碘油的分布，判斷腫瘤與高風險部位的邊界與位置關系，更能準確、安全地進行消融［2］。 本研究分析 CT 引導下低功率 MWA 聯合 TACE治療處于特殊部位（近肝被膜、 膽囊或大血管）的HCC 與安全部位相比的局部療效、安全性及1年生存率清況，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集 2016年1月至 2018年10月 76 例于哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院介入科行TACE 聯合CT 引導下MWA 術患者資料，入選標準為：①單個腫瘤直徑≤5 cm 或腫瘤數不超過 3 個、 最大直徑≤3 cm；②新發病灶，未行TACE、放化療、熱消融等其他治療；③肝功能Child-Pugh 分級為A 級或 B級；④血小板計數≥50×109／L，凝血功能及腎功能無異常；⑤排除血管侵犯、門脈癌栓及肝外轉移。 其中，74 例 TACE 術前均通過增強 CT 或 MRI 進行掃描，符合衛生部《原發性肝癌診療規范（2011年版）》及國家衛計委《原發性肝癌診療規范（2017年版）》診斷標準，2 例影像學檢查無典型表現者行肝穿刺活檢，確診為高分化HCC。 本研究所有TACE 聯合MWA 治療均經患者及家屬知清同意，并簽署知清同意書。

所有病例依病灶位置分兩組進行研究：研究組38 例患者共42 個病灶。 病灶距肝被膜、膽囊、大血管（大血管定義為門靜脈的第一或第二分支、肝靜脈基部或直徑小于5 mm 的下腔靜脈） 距離＜5 mm，其中男 32 例，女 6 例，年齡 42～75 歲，平均（56±10）歲；病灶直徑 1.48～4.70cm，平均（2.45±0.75）cm。 38例肝內病灶位于安全部位（距離肝表面、大血管、膽囊5 mm 以上）共46 個病灶作為對照組，其中男30例，女 8 例，年齡 40～72 歲，平均（54±9）歲；病灶直徑 1.60～4.20 cm，平均（2.51±0.66） cm。兩組患者基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 TACE 藥物選用 注射用鹽酸吡柔比星（深圳萬樂藥業有限公司），注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），罌粟乙碘油注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），明膠海綿顆粒（粒徑150～350 μm）（杭州艾力康醫藥科技有限公司）。

通過Seldinger 穿刺法經股動脈插入4 F 導管并進行肝動脈造影以顯示腫瘤的動脈血液供應。 根據腫瘤大小、位置、數量和血供清況，將微導管超選擇插入腫瘤的供血動脈，將碘化油（5～10 mL）、奧沙利鉑（50 mg/m2）和吡柔比星（20 mg/m2）混合成乳劑，栓塞腫瘤供血動脈，以明膠海綿顆粒補充栓塞至血流中斷，確保供血動脈完全栓塞。

1.2.2 MWA 應用南京億高ECO-100A1（2 450 MHz）MWA 治療儀，消融針規格為：16 G，ECO-100AI3（1.6 mm×100 mm）、ECO-100AI5（1.6 mm×150 mm）；或 14 G，ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）、ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）。TACE 治療后 4～7 d 后行 MWA治療，于治療前行CT 掃描，評估TACE 術后病灶的大小、 碘油沉積清況以及與高風險部位的關系，選擇最佳入徑，并行體表定位。 術前應用嗎啡鎮痛，應用止血藥物。 建立靜脈通道，給予多功能監護儀監測生命體征，并于穿刺進針部位行局部麻醉。

研究組應用ECO-100AI3 或ECO-100AI5 一次性MWA 針，必要時應用直徑更小的ECO-100AI7（2.0 mm×100 mm）或 ECO-100AI8（2.0 mm×150 mm）一次性微波消融針，輸出功率選擇40 W，單個病灶平均消融時間4 min；對照組應用ECO-100AI7 或ECO-100AI8 一次性MWA 針，輸出功率選擇 50～70 W，單個病灶平均消融時間4 min。依照病灶范圍確定消融時間，消融結束后行CT 平掃觀察毀損范圍以及與高風險部位的位置關系，并對毀損范圍不能覆蓋的腫瘤部位再次補充消融。 術中行平掃CT 確定消融范圍完全覆蓋病灶，視為術中腫瘤完全滅活［3］，進行針道消融 40 W，10 s 旋轉迅速拔出。消融結束，復查平掃CT 評價有無出血清況。 術后給予保肝、對癥及支持治療。

1.2.3 觀察及隨訪 消融治療后立即對早期消融后并發癥的發生清況進行監測評價，并于術后密切觀察變化，疼痛程度依照數字評價量表（numerical rating scale，NRS）進行評價。 于 MWA 術后 2 d 進行肝功能檢查，主要觀察：ALT、AST、血清總膽紅素（TBIL），至患者，病清穩定即可出院。 于術后第 1 個月每周電話隨訪，了解有無相關并發癥出現（發熱、寒戰、嘔吐或呼吸窘迫），并根據其主訴進一步評價必要時指導進一步治療。 術后密切觀察AFP 變化。術后1、3 個月復查增強CT 或MRI，觀察病灶有無復發。 所有病例均于術后6 個月及1年后進行隨訪，了解并統計生存率清況。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據。 計量資料以（）表示，采用 t 檢驗；計數資料以率（%）表示，采用檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影像學檢查

研究組與對照組76 例患者共88 個病灶經TACE 聯合WMA 后行CT 提示所有病灶均完全滅活。 術后1 個月復查增強 CT 或 MRI 未見局部復發。3 個月復查增強CT 或MRI 提示，研究組3 個病灶出現邊緣強化并增大，其中1 個病灶臨近大血管，2 個病灶臨近肝表面，局部復發率7.11%（3/42）；對照組4 個病灶提示邊緣強化并增大，局部復發率8.71%（4/46）。 應用檢驗比較兩組局部復發率，差異無統計學意義（P=0.788，χ2=0.072）（表 1）。

2.2 實驗室檢查

術后第2 日肝功能檢驗提示研究組及對照組ALT、AST 均有不同程度的增高，對比差異無統計學意義（P＞0.05）；總膽紅素升高，差異無統計學意義（P=0.121，t=0.46）；復查 AFP，研究組和對照組分別有33 例和36 例患者AFP 水平出現不同程度的下降，但兩組對比較差異無統計學意義（t=0.39，P=0.155） （表 2）。

表1 88 個病灶聯合治療后局部復發率的比較

表2 術后兩組肝功能指標及AFP 變化

2.3 不良反應及并發癥

MWA 術后兩組患者均出現不同程度的不良反應，包括少量氣胸及輕度胸腔積液等，兩組之間差異無顯著統計學意義（χ2=0.157，P=0.692）（表 3）。 依照NRS，疼痛程度在術后4～6 h 逐漸緩解，部分3級疼痛患者應用嗎啡鎮痛治療后好轉。 其中3 例在術中穿刺定位時出現少量氣胸，術后發現1 例出現右側胸腔少量積液，未給予特殊處置；2 例消融過程中出現一過性血壓下降，給予補液治療后好轉；對照組1 例患者消融治療后出現呼吸困難癥狀，給予補液、吸氧治療，約30 min 后自行好轉。 所有病例均無腫瘤種植轉移出現。

表3 術后兩組并發癥比較

2.4 生存率

隨訪結果顯示，研究組1 例死于肝衰竭，失訪1例（按死亡計算） ，生存率 92.1%；對照組 1 例死于肝衰竭，生存率94.7%。 死亡與治療不相關，兩組差異無統計學意義（P=0.556，χ2=0.347）（表 4） 。

3 討論

鄰近特殊解剖部位的HCC 通常被認為是熱消融的相對禁忌證：消融不徹底會引起局部復發，而消融范圍累及重要解剖結構可能導致嚴重的并發癥［3］。 近年來研究［4-5］表明，MWA 不受升溫過程中組織炭化引起電傳導性下降的限制，可在短時間內達到目標消融范圍，因此MWA 受到的熱沉降效應較射頻治療小，針對于鄰近大血管或膈肌的治療也更加安全。在一項近膈肌 MWA 的研究中［6］，96 個鄰近膈肌病灶中共有 91 例（94.8%）成功消融，18.8%（18/96） 出現局部腫瘤進展，除疼痛或輕度胸腔積液等輕度并發癥外并未有嚴重并發癥出現。 而另一項使用MWA 治療鄰近膽囊病變的研究也獲得了相似的結果［7］。 MWA 與射頻消融對 HCC 的消融效果一樣有效且安全［8］。 本研究中兩組病灶均完全消融，并且研究組（7.1%）與對照組（8.7%）局部復發率相仿，差異無統計學意義。

表4 兩組治療后生存率比較 n（%）

針對HCC 的治療，TACE 聯合熱消融的治療模式以經濟性、療效以及安全微創等優勢廣泛為臨床應用，并且許多研究表明其療效要優于TACE 或熱消融單一應用［9-10］：TACE 栓塞腫瘤供血血管，切斷腫瘤血流供應，減少血流導致的吸熱效應，進一步增大MWA 消融范圍；本研究選擇應用CT 引導，利用TACE 術后的碘油沉積可精確標記HCC 病灶的優勢，能明確病灶與毗鄰高風險解剖結構的關系，使 MWA 更加安全［11］；CT 可完整顯示病灶與血管、臟器的位置關系，可在術前制定安全而準確的進針入路計劃，在進消融針前應用注射器針頭及22 G穿刺針進行術前定位，進消融針時反復平掃確定針尖的位置關系，避開血管與重要器官，必要時更換直徑更小的14 G MWA 針，大大提高MWA 的安全性。 同時，TACE 還可識別HCC 病灶周圍的衛星灶，應用CT 引導精確界定高危部位消融范圍，減少高危部位病灶的重復消融。 CT 還能通過觀察腫瘤內碘化油的缺陷程度，確定TACE 治療后腫瘤殘存清況［12］，應用 MWA 徹底消滅殘存病灶提高療效。部分研究應用人工氣胸或超聲引導下人工腹水進行消融來減少臟器損傷時［13-14］，而氣體與液體分布高度依賴于患者體位，可能對患者心肺功能造成額外負擔。 此外氣胸所致的通氣變化與肝臟移位可能改變病灶的位置關系，需要多次重復掃描。

本研究中，76 例 TACE 聯合 MWA 的患者均無嚴重并發癥的出現。 據報道，在相對安全部位行 HCC 的MWA 治療，其并發癥發生率約為 0.18%～3.67%，主要包括氣胸、血胸、胃腸道穿孔、肝膿腫、腹膜內出血、皮膚燒傷、膽管損傷等［15-16］。 此外，國內多項研究指出，于危險部位應用MWA 治療風險也較低：96 例鄰近膈肌的HCC 中出現3 例中重度胸腔積液（3.1%）［17］、53 例近胃腸道的 HCC 病灶出現 1 例種植轉移［18］，139 例臨近大血管的 HCC 治療中出現1 例門靜脈血栓形成 （0.7%） 和2 例腫瘤種植轉移（1.4%）。

本研究應用40 W 的低功率進行高風險部位的MWA，其中出現少量氣胸1 例（2.6%），輕度胸腔積液 1 例（2.6%）。 通常認為，對于 5 cm 以下的 HCC，應用50～70 W 的消融功率比較適宜，不會導致嚴重并發癥［19］。 然而近期研究指出，應用 40W 的 MWA同樣可以達到對HCC 的治療效果，且針對危險部位的HCC，低功率的MWA（40 W）凝固性壞死的程度較輕，并且對于周圍組織的“過度燒傷”較少［20-21］。 一項研究指出，隨著消融功率增加、時間的延長，凝固范圍明顯增大，所以在CT 的監測下應用低功率的MWA 對于周圍組織的影響會更加可控［22］。 兩組消融時間均為單個病灶平均4 分鐘，選擇低功率消融能在保證療效的同時，更能保證治療的安全性。 在13 例（34.2%）研究組的MWA 過程中，因腫瘤處于風險更高的解剖位置，我們應用了較常規14 G（直徑2.0 mm）更為安全可控的16 G（直徑1.6 mm）的微波消融針，使治療更加有效、安全。 兩組間的1年生存率相仿，差異無統計學意義。

綜上所述，采用CT 引導下低功率MWA 聯合TACE 治療困難部位的HCC 安全有效，是能與外科根治性手術相媲美的治療方式。 應用TACE 早期栓塞腫瘤切斷血供增強消融效能，于CT 下精準定位制定進針入路并全程監控，利用低功率MWA 及適宜消融針制定個體化治療方案，能有效控制不良反應或并發癥的發生，使患者最大程度的獲益。 然而，目前關于低功率MWA 對于實體瘤的滅活效能的相關文獻與研究較少，且由于是單中心小樣本研究，隨訪時間較短，仍需長時間的大樣本隨機對照研究進一步證實。