艾塞那肽治療早期糖尿病腎病的療效及其對晚期糖基化終產物的影響

杜娟，張英，王春梅

上海市寶山區仁和醫院內分泌科，上海 200431

糖尿病的發病率隨著生活方式和飲食習慣的改變逐年升高，其引發的慢性并發癥嚴重威脅人們身體健康[1]。糖尿病腎病是其中危害最大的最常見的并發癥，發病與長期的高血糖引發的機體代謝紊亂和血流動力學改變有關，血糖持續處于高位會導致腎小球灌注、壓力和濾過率增加，高負荷引起基底膜增厚、系膜增生，造成腎小球硬化癥，影響腎功能[2]。常規的治療方法主要為降低血壓、控制血糖、減少蛋白攝入等對癥治療，有效緩解了疾病進展，但對已發生的蛋白尿等癥狀改善有限[3]。艾塞那肽作為首個獲批臨床應用的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)人工合成類似物，通過葡萄糖依賴的方式在降低血糖方面效果確切。此外，DU 等[4]報道艾塞那肽在一定程度上對糖尿病腎臟起保護作用，可在早期防止腎病進展。本研究旨在觀察艾塞那肽治療早期糖尿病腎病的效果及其對患者晚期糖基化終產物的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1～11月口服2種降糖藥物血糖控制效果欠佳來上海市寶山區仁和醫院接受治療的早期糖尿病腎病患者72 例。納入標準：①2型糖尿病診斷符合2010年WHO關于糖尿病分型及診斷標準；②早期糖尿病腎病符合DKD診斷標準和Mogensen分期3期，6個月內連續2次尿蛋白與尿肌酐比值(UACR)＞30 mg/g，排除劇烈運動、感染等因素干擾，Mogensen 分期3 期：早期糖尿病腎病期，連續2 次尿檢查尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion，UAE)穩定在20～200 μg/min (UAE 為30～300 mg/24 h)范圍內；③配合性好者；④入組前3 個月服藥規律。排除標準：①合并高血壓或其他因素導致的腎病者；②依從性差者；③入組時一般狀況較差者；④合并血管性疾病者；⑤對藥品成分(甘露醇、間甲酚、冰醋酸等)過敏者。按照隨機數表法將患者均分為觀察組和對照組，每組36例。觀察組中男性19例，女性17例；年齡32～65歲，平均(46.15±12.98)歲；糖尿病病程3～10年，平均(5.36±1.98)年。對照組中男性20例，女性16例；年齡30～67歲，平均(47.23±13.03)歲；糖尿病病程2～11年，平均(5.29±2.01)年。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理審查委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均采取飲食控制結合適當運動鍛煉的干預措施，主要包括控制進食總熱量，合理搭配營養成分，多吃富含維生素、纖維且含糖量低的新鮮蔬菜、水果，保持足夠纖維食物攝入，養成少食多餐的習慣；每天進行中等強度訓練。對照組在常規口服藥物二甲雙胍(國藥準字H20023307，規格：0.5 g，中美上海施貴寶制藥有限公司) 0.5 g/次，2次/d；奧美沙坦(國藥準字H20060372，規格：20 mg，第一三共制藥有限公司)20 mg/次，1次/d治療基礎上聯合胰島素諾和銳30 (進口藥品注冊證號S20140058，規格：100 U/mL，丹麥諾和諾德公司) 30單位/d，餐前皮下注射治療，并視血糖監測情況及時調整劑量。觀察組在對照組常規口服藥物治療基礎上聯合艾塞那肽(進口藥品注冊證號H20140821，規格：5 μg，Baxter Pharmaareutical Solutions LLC)治療，初始劑量5 μg/次，2次/d，早晚餐前皮下注射，連續4周后調整為10 μg/次，2次/d。當出現低血糖時，及時將劑量調整為5 μg/次，2次/d。連續治療20周。

1.3 觀察指標與檢測方法 在入組次日和治療20周后次日清晨抽取兩組患者的肘中靜脈血，完成實驗室指標檢測。(1)利用葡萄糖氧化酶法測量空腹血糖(FPG)、餐后2 h 血糖(2 hPG)；(2)采用高效液相色譜法測量糖化血紅蛋白(HbA1c)；(3)利用標準水銀柱式血壓計采用袖帶法測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；(4)利用肌酐亞胺水解酶法測量血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)；(5)利用放射免疫法測量尿蛋白；(6)利用酶聯免疫吸附法測量晚期糖基化終末產物(AGEs)和環磷酸腺苷(CAMP)；(7)尿白蛋白/尿肌酐值(UACR)=尿微量尿白蛋白÷尿肌酐；(8)統計兩組患者低血糖(治療期間監測血糖水平低于正常值)、胃腸道反應(以患者主訴為主)等不良事件發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0 統計學軟件對所有數據進行統計學分析，計量資料呈正態分布，以以均數±標準差(±s)表示，計量資料兩兩比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血糖和血壓比較 治療前，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c、SBP、DBP比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FPG、2 hPG、HbA1c 均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；治療后，觀察組患者的SBP、DBP均有降低，且明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血糖和血壓比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血糖和血壓比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05，1 mmHg=0.133 kPa。

組別觀察組對照組t值P值例數36 36治療前8.47±1.08 8.45±1.11 0.077 0.938治療后6.01±0.78a 7.26±1.01a 5.877＜0.05治療前14.81±1.61 14.68±1.63 0.367 0.715治療后9.72±0.68a 11.36±0.87a 12.711＜0.05治療前8.94±1.19 9.19±1.24 0.873 0.386治療后6.52±0.54a 7.98±0.62a 10.654＜0.05治療前137.65±10.15 138.11±9.98 0.189 0.851治療后130.26±9.12a 136.74±9.78 2.907＜0.05治療前84.24±7.62 84.19±7.71 0.028 0.978治療后80.37±5.64a 83.96±6.78 2.442＜0.05 FPG (mmol/L) 2 hPG (mmol/L) HbA1c (%) SBP (mmHg) DBP (mmHg)

2.2 兩組患者治療前后的腎功能和生化指標比較 治療前，兩組患者的Scr、UACR、AGEs、cAMP 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Scr、UACR、AGEs、cAMP 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；兩組患者的BUN 水平治療前后比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 兩組患者的不良反應比較 觀察組患者未發生低血糖，對照組發生3例低血糖，調整劑量后未再發生；兩組患者均出現輕微胃腸道反應，在2周后均自行緩解。兩組患者的不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=2.683，P=0.101＞0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的腎功能和生化指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的腎功能和生化指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值例數36 36治療前163.63±26.15 161.76±26.11 0.304 0.762治療后110.76±14.74a 128.25±16.49a 4.745＜0.05治療前95.12±18.62 95.22±18.78 0.023 0.982治療后46.86±8.12a 68.27±10.74a 9.541＜0.05治療前5.36±1.44 5.44±1.51 0.230 0.819治療后5.12±1.32 5.75±1.47 1.913 0.060治療前35.97±5.41 36.03±5.50 0.047 0.963治療后24.65±3.76a 29.32±4.03a 5.803＜0.05治療前43.57±4.01 43.75±3.99 0.403 0.688治療后28.19±3.75a 36.27±3.87a 9.664＜0.05 Scr (μmol/L) UACR (mg/g) BUN (mmol/L) AGEs (mg/L) CAMP (pmol/L)

表3 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

糖尿病作為常見的內分泌疾病，其引發的糖、脂質、蛋白質等物質代謝異常極易損傷眼、腎、血管等組織器官，已成為威脅人類健康的元兇之一[5]。糖尿病腎病作為最常見的并發癥，病因復雜，早期不易察覺，當出現大量蛋白尿后，如不及時采取治療措施，將會迅速進展，很快進入腎衰竭期，嚴重影響患者生存質量[6]。如何在糖尿病腎病早期給予干預措施成為人們的研究熱點。

FILIPPATOS 研究指出，GLP-1 具有促進胰島素、抑制胰高血糖素分泌的作用，達到控制血糖的目的[7]。艾塞那肽是首個人工合成的GLP-1 類似物，本研究發現，治療后，兩組的FPG、2 hPG、HbA1c均有降低，且觀察組明顯低于對照組。說明艾塞那肽可以有效控制糖尿病腎病患者的血糖水平，符合相關文獻報道。心臟、血管平滑肌細胞、內皮細胞等均含有GLP-1 受體。長期的高血糖狀態是腎臟功能受損發生、進展的主要危險因素。研究發現，多數迅速進入腎衰竭的糖尿病腎病患者與其血糖控制水平不達標有關[8]。降低血糖可改善腎小球高灌注、高壓力及高濾過率的狀態，通過控制AGEs 的產生使多元醇代謝通路處于失活狀態，起到保護內皮細胞減少蛋白從尿液流失的作用。高血壓是促進糖尿病腎病進展的高危因素，降低血壓能促進腎臟血流動力重新分布，起到減輕尿白蛋白流失、保護腎功能的作用。本次研究顯示，觀察組治療后的SBP、DBP 水平明顯低于對照組。報道指出，艾塞那肽具有調節血壓的作用[9]，與研究結果相符。本研究顯示，兩組患者治療后的Scr、UACR 水平均明顯降低，觀察組明顯低于對照組，說明艾塞那肽可以降低尿白蛋白排泄率、改善腎臟功能。MATSUI 等發現，AGEs 與細胞表面的RAGE 結合后，經過系列氧化應激反應，激活轉化生長因子-β表達，誘導產生多種損害因子，促進腎臟纖維化的進展[10]。鄭曉茂等[11]研究發現，當人體內的AGEs 濃度逐漸升高時，腎小管上皮細胞的增殖能力會被抑制而凋亡能力得到增強。動物試驗發現，艾塞那肽可降低糖尿病腎病大鼠的AGEs 水平。本研究中觀察組患者治療后的AGEs 水平明顯低于對照組，說明艾塞那肽可降低糖尿病腎病患者AGEs 水平，起到保護腎臟的作用。結果發現，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，提示艾塞那肽安全性較好。

綜上所述，艾塞那肽應用于早期糖尿病腎病治療效果確切，通過控制血糖、降低血壓、減少AGEs 產生等對腎功能起到很好的保護與改善作用，有較高的臨床應用價值。