不同腹型肥胖指標對非酒精性脂肪肝嚴重程度預測能力的研究

杜程鋼，武強，孫紅娟，趙慶凱，趙鑫萌

解放軍總醫院海南醫院健康醫學科，海南 三亞 572013

隨著我國普及肝炎疫苗接種計劃的成功和生活方式的改變等，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)已經取代病毒性肝炎成為我國肝病的主要疾病[1]。NAFLD是一個常見的肝臟疾病，包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)到肝硬化的一系列疾病，單純性脂肪變性的中重度程度更易引起肝功能異常進入NASH狀態，最終發展為不可逆的肝硬化甚至肝癌[2]。NAFLD 與心血管疾病、糖尿病、慢性腎臟疾病等密切相關[2]，肝臟活檢是NAFLD的診斷金標準，但由于操作復雜且具有創傷性，目前臨床診斷多采用肝臟彩色多普勒超聲檢查，簡單易行的NAFLD嚴重程度的預測工具尤為重要。腹型肥胖與NAFLD的相關性一直是國內外學者密切關注的話題，腹型肥胖被認為脂肪分布位置更靠近肝臟，發生NAFLD 的風險更大，且與NAFLD的嚴重程度密切相關[3]。另有10%～15%的NAFLD發生在BMI相對正常的腹圍超標人群中[4]。本研究在健康體檢人群中探討體質量指數(BMI)和3個腹型肥胖指標—腰圍、腰臀比和腰高比與NAFLD 嚴重程度的相關性，以便臨床上早期預測和干預NAFLD提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月1日至2019年1月31 日在解放軍總醫院海南醫院健康醫學科體檢者。納入標準：年齡≥18歲；初次體檢者；海南當地居民(常駐海南1年以上)，分別來自三亞市、陵水縣、海口市、萬寧、瓊海、樂東、東方、瓊中、儋州等地區，職業為行政、企事業單位在職及退休員工、當地城鎮居民等，不包括外地人員、部隊官兵、本院職工，孕婦及哺乳期婦女等。排除標準：病毒性肝炎(乙肝、丙肝等)，肝硬化，惡性腫瘤、未控制的心腦血管疾病，腎功能不全,器官移植者，傳染性疾病(梅毒螺旋桿菌、艾滋病)，自身免疫性肝病、藥物性肝病，及其他遺傳性疾病等。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 體檢當日由內科查體醫師詢問基礎疾病史、吸煙史(定義為每日吸煙至少1支并持續1 年以上)和飲酒史(定義為每日男性乙醇量＞20 g，女性＞10 g，乙醇量換算公式：克=飲酒量(mL)×酒精含量(%)×0.8 (乙醇比重)，酒精含量按照米酒和啤酒5°、紅酒10°和白酒40°計算)。

1.2.2 體格檢查 (1)肥胖指標：身高體質量測試儀(德國生產Seca牌)測量身高體質量并計算體質量指數(body mass index，BMI)，BMI= 體 質 量(kg)/身 高2(m2)；腰圍(waist circumference，WC)和臀圍測量時檢查者雙腿并攏站立位，用非彈性卷尺在肚臍上1 cm處繞腹部一周，正常呼氣結束時測量得出腰圍數據(cm)，股骨大轉子處繞臀部一周測量得出臀圍(cm)，計算腰臀比(waist-to-hip ratio，WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)和腰高比(waist-to-height ratio，WHtR)=腰圍(cm)/身高(cm)。(2)血壓：采用全自動臂式血壓計(日本愛安德株式會社，TM-2655P)，測量研究者安靜狀態下的坐位右上臂血壓，自動讀數血壓數值，血壓異常者間隔半小時以上復測，記錄兩次平均值。

1.2.3 肝臟超聲檢查 B超檢查由超聲醫師采用美國GE730專家版B超診斷儀，了解脂肪肝情況。

1.2.4 生化指標 抽取體檢者當日清晨空腹12 h以上的靜脈血3～5 mL (加抗凝)，檢測血清空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮和尿酸，均采用常規的實驗室方法測定。

1.3 診斷標準

1.3.1 非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 參照2010 年中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組規定的臨床診斷標準[5]。非酒精性脂肪肝指無飲酒史或每日男性乙醇量＜20 g，女性＜10 g；NAFLD 的嚴重程度由肝臟B 超結果為依據分為輕度、中度和重度。

1.3.2 肥胖指標 (1) BMI 超重：24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2；BMI 肥胖：≥28.0 kg/m2；(2) WHR 升高[6]：男性＞0.9，女性＞0.85；(3) WC 超標[6]：男性≥90 cm，女性≥85 cm；(4) WHtR 超標[7]：腰圍(cm)/身高(cm)≥0.5。

1.4 統計學方法 由專業統計人員采用SPSS21.0統計軟件進行數據整理及統計分析。計量資料應用Q-Q 圖進行正態性檢驗，符合正態分布的用均數±標準差(±s)描述，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較用單因素方差分析，組間兩兩比較如方差齊性用LSD法，方差不齊則用Tamhane's T2法，檢驗水準α=0.018，組間趨勢檢驗用多項式線性檢驗；非正態分布的計量資料用中位數IQR (Q25-Q75)表示，兩組間比較用兩個獨立樣本的秩和檢驗(Mann-Whitney U 檢驗)；計數資料用百分率%描述，采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni 調整，檢驗水準α=0.05；Logistic 多元回歸分析肥胖指標與NAFLD 相關性，采用2 個模型進行分析，模型Ⅰ為男性人群，模型Ⅱ為女性人群，以NAFLD 為因變量(0=無，1=輕度，2=中度－重度)，由于重度NAFLD 例數較少，故與中度NAFLD 合并分析,將肥胖指標按照診斷標準轉化為分類數據，BMI (0=無，1=超重，2=肥胖)，WHR (0=無，1=超標)，WHtR (0=無，1=超標)，WC (0=無，1=超標)為自變量，在校正了年齡、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、血尿酸、吸煙史(0=無，1=是)后，采用基于似然比的逐步前進法進行分析。以P＜0.05 為有統計學意義，所有檢驗均采用雙側檢驗。利用受試者工作特征曲線(ROC)，分析男女性肥胖指標對NAFLD 不同程度的預測能力。

2 結果

2.1 不同性別體檢人群的基礎資料比較 研究共納入符合納入和排除標準、資料完整準確的體檢者16 288 例，年齡18～73 歲，平均(42.365±11.47)歲；基礎資料男性均高于女性，差異有統計學意義(P＜0.05)；該人群NAFLD 發生率為37.5% (6 101 例)，男性輕度和中重度NAFLD 發生率均高于女性，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 肥胖指標與NAFLD 嚴重程度比較 男性NAFLD各組間的BMI、WHR、WHtR、WC均值及超標率比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；進一步兩兩比較顯示，NAFLD輕度組和中重度組的4個肥胖指標均值均較正常組高，且中重度組較輕度組高；趨勢檢驗顯示，NAFLD 嚴重程度隨著肥胖指標均值的增加而增加(趨勢檢驗α=0.017)；NAFLD 輕度組和中重度組的BMI 肥胖率，WHR、WHtR 和WC 超標率均高于正常組，且中重度組高于輕度組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表1 不同性別體檢人群的基礎資料比較[±s，IQR(Q25-Q75)，例(%)]

表1 不同性別體檢人群的基礎資料比較[±s，IQR(Q25-Q75)，例(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。

項目年齡(歲)吸煙收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)身高(cm)BMI (kg/cm2)WHtR WHtR超標WHR WHR超標WC (cm)WC超標FBG (mmol/L)HAb1C (%)TC (mmol/L)TG (mmol/L)LDL-C (mmol/L)HDL-C (mmol/L)血尿酸(μmol/L)血肌酐(μmol/L)NAFLD輕度NAFLD中重度NAFLD男性(n=9 862)43.5±11.3 4 340 (30.2)121.5±14.7 80.7±10.7 170.6±6.05 24.8±3.27 0.52±0.06 6 763 (68.6)0.92±0.07 6 517 (66.1)90.0±9.81 4 403 (44.6)4.99 (4.68,5.41)5.4 (5.2,5.7)4.91±0.96 1.45 (1.01,2.13)3.08±0.81 1.23±0.33 377.4±85.9 85.1±13.8 4 770 (48.4)3 333 (33.8)1 437 (14.6)女性(n=6 426)42.9±12.1 244 (1.7)114.8±17.1 72.6±10.4 159.9±5.62 22.7±3.19 0.51±0.05 3 774 (58.7)0.86±0.08 3 715 (57.8)81.6±8.44 2 155 (33.5)4.85 (4.58,5.18)5.3 (5.1,5.6)4.80±0.94 0.98 (0.71,1.43)2.89±0.83 1.53±0.38 293.6±75.5 60.4±8.86 1 331 (20.7)1 022 (15.9)309 (4.8)Z/χ2/t值3.813 532.9 26.83 48.14 113.85 40.42 12.569 165.13 45.920 113.92 49.742 199.68-18.104-14.83 7.393-41.143 14.73-53.7 63.76 127.5 1270.1 1287.5 1351.749 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 男性NAFLD不同嚴重程度與肥胖指標比較[±s，例(%)]

表2 男性NAFLD不同嚴重程度與肥胖指標比較[±s，例(%)]

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女性NAFLD不同組間的肥胖指標均值及超標率均有差異，輕度組和中重度組的BMI、WHR、WHtR、WC均值較正常組高，且中重度組高于輕度組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；隨著肥胖均值的增加NAFLD的程度隨之加重(趨勢檢驗α=0.017)；BMI超重率和肥胖率，WHR、WHtR、和WC超標率，輕度組和中重度組均高于正常組，且中重度組高于輕度組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 肥胖與NAFLD 嚴重程度的Logistic 多元回歸分析 Logistic 多元回歸分析結果顯示，調整性別、年齡、血壓、血糖、血脂等因素后，輕度NAFLD的發病風險，男性為BMI肥胖、WHR超標、WHtR超標和腰圍超標，BMI超重與男性NAFLD無相關性，女性的各肥胖指標異常均與輕度NAFLD 有相關性；中重度NAFLD發病風險與男女性的各肥胖指標超標均有相關性；其中腰高比超標與男女性輕度和中重度NAFLD發病風險的OR最大，男性為2.865和3.863，女性為1.475和5.084，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

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表4 肥胖指標與NAFLD相關性的多因素Logistic回歸分析

2.4 ROC 曲線分析肥胖指標對NAFLD 的預測價值 為進一步明確肥胖指標與NAFLD 關系，采用ROC 曲線比較各肥胖指標對輕度和中重度NAFLD的預測價值。結果顯示，男女性的腰高比曲線下面積(AUC)最大，輕度NAFLD男性為0.645 (0.634～0.656)，女性為0.816 (0.804～0.827)，重度NAFLD男性為0.816(0.806～0.827)，女性為0.882 (0.866～0.898)，最大約登指數顯示，腰高比對男女性輕度和中重度NAFLD 的預測價值最佳。輕度NAFLD 的切點值男性為0.51(敏感度為80.2%，特異度為47.8%)，女性0.53 (敏感度為78.6%，特異度為72.7%)；中重度NAFLD 的切點值男性為0.54 (敏感度為77.5%，特異度為70.6%)，女性為0.55 (敏感度為85.8%，特異度為79.5%)，見表5。

表5 男女性不同肥胖指標診斷NAFLD的ROC曲線

3 討論

NAFLD、病毒性肝炎和酒精性肝病是導致我國慢性肝損傷和終末期肝病的主要因素[1]，隨著生活方式的改變，NAFLD患病率逐年增加，由此帶來的疾病負擔增長迅速，由2005 年的15%增長到2010 年的25%[8]。肥胖是NAFLD 的獨立危險因素。一項Meta 分析顯示，肥胖個體發生NAFLD是正常體質量的3.5倍，且存在著隨體質量增加NAFLD 嚴重程度加重的趨勢[9]。本研究結果顯示，該人群的NAFLD 發生率為37.5%，包括輕度26.7%，中重度10.8%。與正常組比較，NAFLD組的BMI、WHR、WHtR 和WC 均值明顯升高，且隨著肥胖的增加NAFLD嚴重程度隨之加重。目前研究認為，肥胖與NAFLD 的發病機制主要與脂肪細胞因子分泌的脂聯素、瘦素、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等炎癥介質相關。這些炎癥介質通過調節肝臟脂肪積累、胰島素抵抗(IR)和纖維化對NAFLD有明顯的影響，尤其是脂聯素和瘦素，被認為與NAFLD 發生發展密切相關[10]。脂聯素的生理作用可以增加肝臟胰島素敏感性，從而減少內臟脂肪蓄積，故低脂聯素血癥是NAFLD患者的一個顯著特征[11]；血清瘦素水平升高與NAFLD的嚴重程度及纖維化程度密切相關[12]。此外，脂肪細胞分泌的炎癥介質還可以誘導游離脂肪酸的脂解產生非酯化脂肪酸和脂肪因子。內臟脂肪主要分布在大網膜、腸系膜及腹前壁等，雖然只占總脂肪量的5%～20%，但其有豐富的血供和活躍的代謝，大量的游離脂肪酸通過門靜脈直接進入肝臟，加速了肝細胞脂肪變性的過程[3]。腹型肥胖與NAFLD 的相關性已得到證實[3]，但腹型肥胖的3 個指標—WHR、WHtR或WC，究竟哪個與NAFLD 的相關性更強，結果仍存在爭議。ZHENG等[13]在NAFLD患者和正常組的對照研究中顯示，WHR 較WHtR 具有更高的診斷價值；BAYRAM 等[14]研究顯示，與WC 和WHR 相比，WHtR對NAFLD 有更好的預測能力；LIN 等[15]研究顯示，WHtR 是臺灣社區青少年人群NAFLD 的獨立危險因素，且隨著WHtR 的增加NAFLD 的嚴重程度隨之加重；PARK 等[16]前瞻性研究發現，韓國男性的NAFLD嚴重程度隨著其腰圍的增加而加重。這些研究提示，腹型肥胖對NAFLD影響的病理機制，仍然缺乏有力證據。本研究結果顯示，WHtR與NAFLD的相關性更強(OR值：男性輕度2.865，中重度3.863；女性輕度1.475，中重度5.084)；ROC曲線分析也顯示，WHtR對NAFLD的預測價值更優于WC和WHR，結果與BAYRAM等[14]研究一致。WHtR是近年來一個判定腹型肥胖的新型指標，被認為是一個比BMI和腰圍更理想的篩查心血管危險因素的測量工具[17]。由于WHtR 不受年齡、性別、地域、種族等因素影響，大大提高了臨床應用價值。WHtR 是腰圍與身高之比，由于成年男女性的身高較恒定，實際上WHtR 更大程度地取決于腰圍的大小[7]。腰圍是臨床最早用于判斷腹型肥胖的指標，反映的是腹部皮下脂肪和內臟脂肪之和，由于受到年齡、性別、種族等多重因素影響，診斷標準無法統一，與疾病的相關性一直受到質疑。WHtR＞0.5是國際公認的腹型肥胖最佳切點值[7]。ZENG等[18]研究顯示，中國人群的腰高比最佳值男性0.5，女性0.48。本研究ROC 曲線顯示，WHtR 預測輕度NAFLD 切點值男性為0.51，女性為0.53，中重度NAFLD的切點值男性為0.54，女性為0.55。另外本研究顯示WHR與NAFLD的相關性及預測能力最低，WHR是腰圍與臀圍之比，腰圍是皮下脂肪和內臟脂肪之和，臀圍的脂肪組織主要以皮下脂肪為主尤其是女性。有研究顯示，與內臟脂肪相比較，四肢和腰臀部的皮下脂肪對動脈粥樣硬化具有一定的保護作用[19]。BMI是臨床應用最早最廣泛的肥胖指標，本研究結果顯示該人群的BMI 預測NAFLD 有較高的靈敏度。BMI作為衡量整體肥胖的指標，由于無法區分肌肉與脂肪，與NAFLD 的相關性被眾多研究質疑[4]。也有研究顯示，BMI 相對正常的人群發生NAFLD與基因相關[20]，提示BMI可以聯合WHtR提高預測NAFLD的靈敏度和特異度。

綜上所述，WHtR超標是該人群發生NAFLD的高危人群，應將WHtR作為常規監測指標，并通過改善不良生活方式和采取合理膳食等關鍵性措施，控制WHtR超標，降低該人群的NAFLD發病風險。

本研究存在以下局限性：(1)研究方法為橫斷面研究，不能準確闡述腰高比與NAFLD的因果關系；(2)研究人群的腰圍基線較高超標率(40.3%)高于海南地區平均水平(22.2%)[21]，且以企事業單位職工為主體，結果不能完全代表自然人群；(3)由于重度NAFLD 人數較少，及缺失肝功能數據，NAFLD的嚴重程度的分組精確性不夠；故本研究結果還需進行多中心、長周期的前瞻性隊列研究進一步驗證。