中性粒細胞/淋巴細胞比率與轉移性胃癌患者預后的關系

李美，趙峰，俞婷

胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，早期胃癌經積極干預治療預后較好，但大部分晚期胃癌患者多合并有肝、淋巴結、腹膜等部位轉移，患者的總體生存較差［1-2］。炎癥反應與多種腫瘤的發生和發展密切相關，其中中性粒細胞與淋巴細胞在腫瘤相關性炎癥和免疫反應中發揮著重要的作用，尤其是胃腸道腫瘤［3］。中性粒細胞/淋巴細胞比率（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）可反映急性炎癥發生和急性生理應激。其亦可作為早期軟組織肉瘤［4］、胃癌［5］和肺癌［6］等多種腫瘤的重要預后指標，但是少有研究探討NLR對已經發生轉移的晚期胃癌患者預后的預測價值。本研究擬分析NLR與轉移性胃癌的關系，探討NLR預測轉移性胃癌患者預后的價值，為臨床診治提供參考。

1.4 統計學方法使用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的則以中位數及四分位數間距［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗進行比較。生存曲線分析采用Kaplan-Meier法，組間生存率的比較采用Logrank檢驗。采用Cox多因素分析篩選影響轉移性胃癌患者預后的獨立危險因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析2013年6月—2015年1月于東南大學附屬中大醫院腫瘤科住院治療的148例Ⅳ期轉移性胃癌患者的臨床資料。納入標準：（1）行胃癌根治術治療，術后病理證實為胃癌。（2）至少合并1個胃癌轉移性病灶。排除標準：（1）嚴重肝腎功能損傷。（2）合并血液系統疾病或全身炎性疾病。（3）臨床資料不完整或失訪。本研究獲得醫院倫理委員會批準。148例Ⅳ期轉移性胃癌患者中，男92例，女56例；年齡61～79歲。患者入院查體：白細胞［8.22（6.14，10.28）］×109/L，中性粒細胞［5.16（3.11，7.55）］×109/L，淋巴細胞［2.01（1.52，3.11）］×109/L；NLR值2.51（1.81，3.28）。根據中位NLR值，將患者分為高NLR組（NLR≥2.51，73例）與低NLR組（NLR＜2.51，75例）。

1.2 方法收集患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、原發性胃癌位置、幽門螺桿菌感染情況、腫瘤轉移部位及數量等指標。所有患者入院后采集空腹外周靜脈血，檢測血常規、癌胚抗原（CEA）及糖類抗原199（CA-199）水平。

1.3 隨訪患者術后以電話形式進行隨訪，術后1年內每3個月隨訪1次，1年后每半年隨訪1次，隨訪5～78個月，中位隨訪時間28個月。

2 結果

2.1 2組患者臨床資料的比較高NLR組年齡≥65歲比例低于低NLR組，轉移部位≥2、肝臟轉移、腹膜轉移、幽門螺旋桿菌感染、CEA≥5μg/L比例明顯高于低NLR組（均P＜0.05）；2組間其余資料比較差異無統計學意義，見表1。

2.2 2組患者總生存率的比較高NLR組患者的中位生存時間10個月，明顯短于低NLR組患者的22個月（Log-rankχ2=4.125，P＜0.05），隨訪1、3、5年，高NLR組總生存率明顯低于低NLR組（均P＜0.05），見圖1、表2。

Tab.1 Comparison of basic data between two groups of patients表1 2組患者基本資料比較

2.3 影響轉移性胃癌患者總生存率的多因素分析根據單因素分析結果，將年齡（＜65歲=0，≥65歲=1）、轉移部位（1個=0，≥2個=1）、肝臟轉移（否=0，是=1）、腹膜轉移（否=0，是=1）、幽門螺旋桿菌感染（否=0，是=1）、CEA水平（CEA＜5μg/L=0，CEA≥5 μg/L=1）和NLR值（NLR＜2.51=0，NLR≥2.51=1）為自變量，以預后（生存=0，死亡=1）為因變量，結果顯示，肝臟轉移、腹膜轉移及NLR≥2.51是影響轉移性胃癌患者總生存率的獨立危險因素，見表3。

3 討論

炎癥和腫瘤的發生與發展密切相關，在腫瘤細胞的微環境中炎癥指標均明顯升高，包括中性粒細胞與淋巴細胞等［7］。對于惡性腫瘤患者，外周血中性粒細胞的明顯升高可反映腫瘤細胞的惡性潛質，這是因為腫瘤細胞可以誘導造血細胞的活化過程［8］。雖然有研究指出，術前NLR升高是胃癌患者腫瘤復發及生存分析的指標之一［9］，但對于評估已經發生轉移的晚期胃癌患者預后的價值尚不清楚。

Fig.1 Comparison of overall survival rates between patients in high and low NLR groups圖1高、低NLR組患者的總生存率比較

Tab.2 The overall survival rates for following 1,3 and 5 years in the two groups of patients表2 2組患者隨訪1、3、5年的總生存率結果例（%）

Tab.3 Multivariate analysis of the overall survival rate of patients with metastatic gastric cancer表3影響轉移性胃癌患者總生存率的多因素分析

本研究分析了NLR與轉移性胃癌患者的臨床病理特征和遠期生存的關系，結果顯示，高NLR組中轉移部位≥2、肝臟轉移、腹膜轉移、幽門螺旋桿菌感染及CEA≥5μg/L比例明顯高于低NLR組。這說明，NLR不僅可以反映炎癥狀態，與轉移性胃癌的進展也存在密切關系。本研究生存分析結果提示，高NLR組患者的1、3、5年總生存率均明顯低于低NLR組，提示NLR可以預測晚期轉移性胃癌患者的遠期生存情況。且Cox多因素分析結果發現，肝臟轉移、腹膜轉移及NLR≥2.51是影響轉移性胃癌患者總生存率的獨立危險因素。

研究發現早期胃癌患者外周血中性粒細胞水平明顯升高，活化的中性粒細胞可促進細胞因子的表達水平升高，包括CD10和CD35蛋白，進而促進腫瘤的發生與發展［10］。中性粒細胞是外周血液循環中腫瘤細胞轉移到病灶的載體，且其數量明顯增加可能會抑制機體的抗腫瘤免疫反應［11］，但淋巴細胞與腫瘤患者的良好預后呈正相關，包括亞群淋巴細胞，如CD8+和CD3+T細胞，T淋巴細胞可以通過誘導抗腫瘤反應來抑制腫瘤的發生與發展［12］。淋巴細胞可通過浸潤到腫瘤組織中，將腫瘤抗原釋放到微環境，進一步誘導抗腫瘤反應，促進細胞凋亡［13］。因此，NLR升高不僅與術前胃癌患者的不良預后相關，也是轉移性晚期胃癌患者生存較差的指標之一。本研究納入了Ⅳ期轉移性胃癌患者，而有研究發現NLR升高與Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的總生存率和無病生存率密切相關［5］。也有研究指出術后接受一線化療的胃癌患者，術前NLR降低與總生存周期較長密切相關［14］，這可能與淋巴細胞數目降低，腫瘤細胞可免受淋巴細胞的裂解，進而促進其增殖與轉移有關。

綜上所述，術前NLR是預測轉移性胃癌患者遠期生存的獨立影響因素。對于NLR≥2.51的患者，因其遠期生存較差，應加強隨訪，積極給予適當輔助治療，以期延長患者的生存期。