血清心型脂肪酸結(jié)合蛋白對膿毒癥患者并發(fā)急性腎損傷的預(yù)測價值

曹臻，倪春華

膿毒癥是由于機體對感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙［1］。腎臟作為全身循環(huán)的重要組成部分，是膿毒癥的靶器官之一。膿毒癥引起的急性腎損傷（SAKI）是一種嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥，占膿毒癥患者的51%～64%［2］，而SAKI的嚴(yán)重程度與臨床預(yù)后顯著相關(guān)［3］。因此，為了提高膿毒癥患者的生存率，需及時對SAKI易感人群進(jìn)行篩查，盡早預(yù)測急性腎損傷（AKI）的發(fā)生，確保危重患者早期接受積極的治療。人心型脂肪酸結(jié)合蛋白（HFABP）是由132個氨基酸殘基組成的酸性蛋白質(zhì)，在長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化時起著關(guān)鍵的作用。腎臟是H-FABP的主要排泄器官，其排泄與腎小球濾過率呈顯著正相關(guān)，故發(fā)生AKI時，HFABP的排泄急劇下降［4］。本文通過檢測血清HFABP的水平，探討其對膿毒癥患者并發(fā)AKI的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2018年1月—2019年12月江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的135例膿毒癥患者為研究對象，患者均符合膿毒癥第三次國際共識（Sepsis-3.0）診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18周歲。（2）患有慢性腎臟疾病。（3）患有急性冠脈綜合征。（4）住院時間＜48 h。（5）有心肌梗死或肺動脈高壓病史。根據(jù)膿毒癥患者住院期間是否出現(xiàn)AKI，分為膿毒癥非AKI組（75例）與膿毒癥AKI組（60例）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，獲得患者或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 指標(biāo)收集收集患者年齡、性別、序貫性器官功能衰竭評分（SOFA）、氧合指數(shù)［動脈氧分壓/吸入氧濃度，p（O2）/FiO2］，既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病），生命體征（呼吸頻率、心率、體溫、平均動脈壓），實驗室指標(biāo)［白細(xì)胞、血小板、尿素氮、血肌酐、C反應(yīng)蛋白、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N-端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）］，輔助手段［血管升壓藥、氣管插管、連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）］。實驗室指標(biāo)取入院后第1次檢查結(jié)果，生命體征等指標(biāo)取入院24 h內(nèi)最差值。

1.3 H-FABP測定入組患者均于確診24 h內(nèi)空腹抽取靜脈血5 mL，以1 500 r/min離心15 min，上清液儲存于-80℃直至使用。統(tǒng)一解凍血上清后，通過酶聯(lián)免疫吸附測定試劑盒（Hycult Biotech公司）檢測血H-FABP，檢測方法嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0、MedCalc 19.1、GraphPad Prism 5.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，評價膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素。Spearman秩相關(guān)進(jìn)行相關(guān)性分析，繪制受試者工作特征（ROC）曲線判斷預(yù)測界值，ROC曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥非AKI組與AKI組基線資料比較膿毒癥AKI組患者年齡、SOFA評分、C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP及使用血管升壓藥、CRRT的比例均高于膿毒癥非AKI組（P＜0.01）。2組性別構(gòu)成，高血壓、冠心病、糖尿病史，呼吸頻率、心率、p（O2）/FiO2、體溫、平均動脈壓，白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、尿素氮、血肌酐水平及氣管插管比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

Tab.1 Comparison of baseline data between sepsis with non-AKI and sepsis with AKI groups表1膿毒癥非AKI組與AKI組患者基線資料比較

2.2 膿毒癥非AKI組與AKI組H-FABP比較 膿毒癥AKI組H-FABP水平高于非AKI組［11.6（7.3，18.3）μg/Lvs.3.1（2.2，7.0）μg/L，Z=6.235，P＜0.01］，見圖1。

Fig.1 H-FABP scatter diagram in sepsis with non-AKI group and sepsis with AKI group圖1膿毒癥非AKI組與AKI組患者H-FABP水平散點圖

2.3 相關(guān)指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的臨床價值分析C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP、H-FABP及SOFA評分預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的AUC、預(yù)測界值見圖2，表2。H-FABP預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的AUC均顯著高于C反應(yīng)蛋白（Z=4.094，P＜0.01）、cTnI（Z=3.734，P＜0.01）、NT-proBNP（Z=3.692，P＜0.01），但與SOFA評分間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.429，P＞0.05）。

Fig.2 ROC curve for predicting AKI in patients with sepsis圖2預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的ROC曲線

Tab.2 The clinical value of each indicator in predicting sepsis patients with AKI表2各指標(biāo)預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的臨床價值

2.4 影響膿毒癥患者并發(fā)AKI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果以膿毒癥患者是否并發(fā)AKI為因變量（未并發(fā)=0，并發(fā)=1），以年齡、C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP、H-FABP、SOFA評分為協(xié)變量，具體賦值見表3。統(tǒng)一納入進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，NT-proBNP≥3 367 ng/L、H-FABP≥6.2μg/L及SOFA評分≥4分是膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素（均P＜0.01），見表4。

Tab.3 Variable assignment method表3變量賦值方法

Tab.4 Multivariate Logistic regression analysis of AKI in patients with sepsis表4膿毒癥患者并發(fā)AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5 相關(guān)性分析膿毒癥患者H-FABP水平與C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP及SOFA評分呈顯著正相關(guān)（rs分別為0.663、0.688、0.727、0.490，均P＜0.01），見圖3。

Fig.3 H-FABP水平與C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP及SOFA評分的相關(guān)性分析散點圖圖3 Correlation analysis of H-FABP level with C-reactive protein,cTnI,NT-probNP and SOFA score

3 討論

血尿素氮及肌酐是目前臨床診斷AKI的常用指標(biāo)，但也存在診斷敏感度、特異度較低的缺點［5］。來源于血液和尿液的一些新型生物標(biāo)志物，如尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）、胱抑素C等，雖然在反映缺氧或缺血狀態(tài)下腎臟損傷方面具有較高的敏感度和特異度，然而它們的滯后性導(dǎo)致診斷和干預(yù)延遲，無法阻止腎損傷的早期改變［6］。因此，尋求SAKI的有效預(yù)測指標(biāo)，確保危重患者早期接受積極的治療顯得至關(guān)重要。

人H-FABP是一種小分子蛋白，主要在心臟和骨骼肌中表達(dá)［7］。SAKI作為膿毒癥的常見并發(fā)癥，其發(fā)病機制目前尚不完全清楚。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，炎癥介質(zhì)的毒性作用造成急性腎小管壞死和腎小球濾過率下降，從而出現(xiàn)早期低灌注和腎內(nèi)血流再分配［8］。然而，新近研究表明，SAKI反而與膿毒癥引起的血管舒張有關(guān)，在一項嚴(yán)重膿毒癥引起的急性腎衰竭動物模型中發(fā)現(xiàn)，腎血管擴張及血流量顯著增加［9］，這可能與膿毒癥引起右心衰竭進(jìn)而導(dǎo)致腎臟后負(fù)荷增加有關(guān)。中心靜脈壓作為腎臟后負(fù)荷的重要指標(biāo)，與AKI的發(fā)生具有顯著相關(guān)性［10］。Song等［11］研究發(fā)現(xiàn)，升高的腎阻力指數(shù)和中心靜脈壓是SAKI的獨立危險因素。此外，心腎相互作用形成的Ⅴ型心腎綜合征可能在SAKI的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用［12］。

心臟是膿毒癥最早損傷的器官，在SAKI的早期研究中，心臟功能不全導(dǎo)致心輸出量減少合并低血壓被認(rèn)為是腎損害的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，HFABP與心力衰竭、心律失常、急性冠脈綜合征等疾病的診斷和預(yù)后關(guān)系密切［13］。因此，筆者推測作為心功能不全早期標(biāo)志物的H-FABP，也可能成為膿毒癥患者AKI的預(yù)測因子。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥AKI組患者H-FABP水平高于非AKI組，且H-FABP升高是膿毒癥患者并發(fā)AKI的獨立危險因素。H-FABP預(yù)測膿毒癥患者并發(fā)AKI的價值高于C反應(yīng)蛋白、cTnI、NT-proBNP。分析其原因，膿毒癥患者糖原和脂質(zhì)的分解可以直接增加游離脂肪酸產(chǎn)生，脂質(zhì)紊亂和自由基釋放也會導(dǎo)致H-FABP水平升高［14］。與此同時，腎功能下降必然會降低HFABP的排泄，從而增加其血漿水平［15］。

綜上，H-FABP或可成為膿毒癥患者并發(fā)AKI的有效預(yù)測指標(biāo)，其水平升高提示膿毒癥患者并發(fā)AKI的風(fēng)險升高。然而，由于本研究是單中心研究，入組樣本量有限，血標(biāo)本采集也不是多時間點監(jiān)測，故有待于進(jìn)行多中心、大樣本量、動態(tài)監(jiān)測的研究。