總膽固醇縱向軌跡對50歲以上人群新發缺血性腦卒中影響的前瞻性隊列研究

皇甫春梅，宋永健，袁建新，閆麗麗，楊娜，李雪梅△

腦卒中為全球范圍內僅次于冠心病和腫瘤的第三大死因，其中84.4%為缺血性腦卒中［1-2］。高齡是缺血性腦卒中重要的獨立危險因素，老年患者病死率及殘疾率較高，且治療效果欠佳［1-2］。因此探究50歲以上人群缺血性腦卒中可改變的危險因素并通過減少危險因素來達到預防的目的尤為重要。缺血性腦卒中與高血壓、糖尿病、高脂血癥等關系密切［3-5］。以往研究認為總膽固醇（total cholesterol，TC）與缺血性腦卒中呈正相關［5-7］，但Nagasawa等［8］的研究發現TC與缺血性腦卒中的發生風險無關。這可能是由于采用單次TC測量值，而TC易受年齡、生活方式等因素的影響［9-10］，不足以準確地反映長期的TC水平。“軌跡模型”是一項基于多次重復測量值的數據分析技術，可評估長時TC變化趨勢［11-12］。國內外尚未見關于TC縱向軌跡對50歲以上人群新發缺血性腦卒中影響的前瞻性隊列研究。開灤研究（注冊號：ChiCTR－TNC－11001489）是一項正在進行的以功能社區人群為基礎的隊列研究，對觀察對象TC值進行了重復測量并隨訪了缺血性腦卒中事件，為本研究提供了可靠的數據。本研究旨在探究TC縱向軌跡對50歲以上人群新發缺血性腦卒中的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象首先收集2006年6月—2007年10月由開灤總醫院等11家醫院對開灤集團在職及離退休職工進行了第1次健康體檢的相關資料。此后，每2年對該人群進行1次健康體檢，并且人體測量、生化指標檢測均同第1次健康體檢。最終將完成第1、2、3次體檢且TC資料完整者的50歲以上觀察者作為本研究的觀察人群。排除體檢中存在腦卒中、心肌梗死、房顫及腫瘤病史者。本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫院倫理委員會批準。所有研究對象同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 資料收集流行病學調查內容、人體測量學指標見本課題組已發表的文獻［12］。檢查者的實驗室指標測定：采集禁食8 h以上的空腹靜脈血，TC檢測采用CHOD-PAP酶法；空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）采用葡萄糖氧化酶法；所有實驗室指標測定采用日立7600自動生化分析儀檢測，試劑盒購自北方生物研究所。操作嚴格按試劑說明書進行，由專業檢驗師進行操作。

1.3 觀察隨訪和終點事件以完成第3次體檢時間為隨訪起點，以2017年12月31日或發生缺血性腦卒中時間為隨訪終止時間。每年通過開灤社會保障信息系統獲取腦卒中事件信息，由經過培訓的醫務人員到上述醫院記錄觀察對象的終點事件情況。

1.4 統計學方法采用SAS 9.4統計軟件進行分析，以SAS Proc Traj程序建立觀察對象TC的軌跡模型并分組［13-14］，“軌跡”模型遵循同質的發展軌跡進行分組原則，軌跡曲線擬合程度表示該組人群重復測量值符合軌跡發展曲線的程度。符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較方差齊者行Dunnett’s T3檢驗，方差不齊者行LSD-t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。用Kaplan-Meier曲線分別比較不同TC軌跡組發生缺血性腦卒中事件的累積發病率，采用多變量Cox比例風險回歸分別分析不同TC軌跡組對新發腦卒中的影響；經是否服用降脂藥分層后，重復Cox模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同TC軌跡組觀察人群TC情況比較完成第1、2、3次體檢且TC資料均完整的50歲以上人群為27 207例，排除腦卒中病史者2 142例，心肌梗死病史者848例，房顫病史者183例，腫瘤病史者204例，最終納入統計分析為23 830例。依據SAS Proc Traj程序對23 830例觀察對象進行分組：低-穩定組9 699例（40.70%），中-穩定組11 723例（49.19%），高-穩定組2 408例（10.10%），各組觀察對象TC測量值符合TC縱向軌跡曲線的概率分別為87.69%、85.62%、88.05%。不同TC縱向軌跡水平組，第1、2、3次體檢TC測量值差異均有統計學意義（P＜0.05）；高-穩定組TC測量值較其他2組增長較快，TC上升的占比最高（P＜0.05），見表1。

2.2 不同TC軌跡組觀察人群基本情況比較以觀察對象第3次體檢（隨訪起點）的信息資料為基線信息，在23 830例觀察對象中，平均年齡（62.94±7.39）歲，男性18 629例（78.17%）。不同TC縱向軌跡水平組年齡、男性比例、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體質量指數（BMI）、FBG、缺血性腦卒中、飲酒、體育鍛煉、高血壓、糖尿病、高脂血癥、服降脂藥比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

Tab.1 Comparison of TC between different TC trajectory groups表1不同TC軌跡組觀察人群TC情況比較

Tab.2 Comparison of baseline data between different TC trajectory groups表2不同TC軌跡組觀察人群基線情況比較

2.3 不同TC軌跡組缺血性腦卒中累積發病率比較平均隨訪（6.89±0.72）年，缺血性腦卒中共新發960例，全因死亡發生1 790例。低-穩定組、中-穩定組、高-穩定組缺血性腦卒中累積發病率分別為4.42%、4.88%和5.72%，差異均有統計學意義（Logrankχ2=8.234，P＜0.05），見圖1。

Fig.1 Comparison of cumulative incidence of ischemic stroke between different TC trajectory groups圖1不同TC軌跡組缺血性腦卒中累積發病率的比較

2.4 不同TC軌跡組對腦卒中影響的多因素Cox回歸分析以是否發生缺血性腦卒中（否=0，是=1）為因變量，以不同TC軌跡組（低-穩定組為對照組）為自變量，校正性別、年齡等影響因素后，進行多因素Cox回歸分析，結果顯示：與低-穩定組相比，中-穩定組、高-穩定組發生缺血性腦卒中的HR（95%CI）分別是1.222（1.062～1.407）、1.400（1.122～1.747），且隨著TC軌跡水平的增加呈上升趨勢（P＜0.05）。分別增加校正基線單次TC測量值及TC變化值后，TC縱向軌跡水平升高仍是缺血性腦卒中發生的危險因素，而基線單次TC測量值及TC變化值對缺血性腦卒中的影響無統計學意義。見表3。

2.5 依據是否服用降脂藥分層后不同TC軌跡組對缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析根據是否服用降脂藥分層后，以是否發生缺血性腦卒中（否=0，是=1）為因變量，以不同TC軌跡組（低-穩定組為對照組）為自變量，校正性別、年齡等影響因素后，進行多因素Cox回歸分析。結果顯示：在未服降脂藥人群中，與低-穩定組相比，中-穩定組、高-穩定組發生缺血性腦卒中風險均增高；在服用降脂藥人群中，各組發生缺血性腦卒中的風險差異均無統計學意義，見表4。

3 討論

基于開灤研究隊列，本研究發現TC縱向軌跡水平升高是50歲以上人群新發缺血性腦卒中的危險因素，且獨立于基線單次TC測量值及TC變化值，服用降脂藥可降低TC縱向軌跡水平升高對缺血性腦卒中發生的影響。

Fig.3 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age表3不同TC軌跡組對50歲以上缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析

Fig.4 Multivariate Cox regression analysis of the effect of TC longitudinal trajectory on the ischemic stroke of population over 50 years of age after stratification with or without lipid-lowering drugs表4是否服用降脂藥的不同TC軌跡組對缺血性腦卒中影響的多因素Cox回歸分析

Cui等［6］通過對33 469例觀察對象隨訪12年的研究發現，相對于TC低水平（＜4.65 mmol/L），TC高水平男性發生缺血性腦卒中的風險增高了63%，而TC高水平對女性發生缺血性腦卒中無明顯影響。Ohira等［15］對14 448例觀察對象隨訪13.4年發現，TC每增加41 mg/dL（1.07 mmol/L），缺血性腦卒中的發生風險增加13%。谷曉穎［16］對6個前瞻性隊列研究顯示，基線TC每增加1 mmol/L，缺血性腦卒中的發生風險增高8%。而Nagasawa等［8］對65 594例觀察對象的研究顯示，TC升高對缺血性腦卒中發生無影響。以往研究結果不一致的原因可能是單次TC測量值受年齡、飲食等影響因素干擾，進而對缺血性腦卒中的預測風險產生了一定的偏差［9-10］。本研究以“軌跡”模型來評估TC的長期變化趨勢，避免了單次TC測量值易受影響的缺點，從而對50歲以上人群發生缺血性腦卒中風險的預測更加精確，在校正年齡、服用降脂藥等影響因素后，TC高-穩定組相對于低-穩定組發生缺血性腦卒中的風險增加了40.0%。

為了探究TC縱向軌跡對缺血性腦卒中的危害是否受TC單次測量值及TC變化值的影響，筆者在上述模型的基礎上分別增加校正TC單次測量值及TC變化值，結果發現，TC軌跡水平升高仍是新發缺血性腦卒中的危險因素，而TC單次測量值及TC變化值的預測價值無統計學意義。由此可見，TC縱向軌跡對缺血性腦卒中的危害掩蓋了TC單次測量值及TC變化值對缺血性腦卒中的影響。因此，本研究認為TC縱向軌跡對新發缺血性腦卒中的預測價值獨立于TC單次測量值及TC變化值，且預測價值更高。根據中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版），40歲以上男性和絕經期后女性應每年檢測血脂，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者及其高危人群，應每3～6個月測定1次血脂。隨著計算機及網絡的普及，TC記錄和保存簡便易行，為計算TC縱向軌跡提供了更多的便利。無論是臨床醫生還是個體在關注測量單次TC的同時，也應該關注TC縱向軌跡［10］。

為了排除服用降脂藥對TC軌跡與缺血性腦卒中發生風險關聯的混雜影響，經是否服用降脂藥分層后，重復Cox模型。在未服藥人群中，TC縱向軌跡仍是缺血性腦卒的危險因素；而在服藥人群中，不存在這種危害。由此可見，服用降脂藥會降低TC縱向軌跡對缺血性腦卒中的危害。因此，對于TC持續高水平的患者，應通過平衡膳食和健康生活方式來控制TC水平。必要時應采用藥物治療，降低TC水平至理想范圍內且保持長效平穩性，以減少高水平TC對機體產生的持續性危害。

由于本研究通過3次TC測量值計算6年內TC縱向軌跡變化，測量次數較少，觀察TC變化時間較短，可能對于TC長期變化的評估存在一定誤差，但重復測量次數高于2次即可應用“軌跡”模型評估長期變化水平，且本研究的樣本量較大，一定程度上彌補了這一缺點。本研究缺血性腦卒中的平均隨訪時間為6.89年，可能不足以使終點事件完全發生，從而低估TC縱向軌跡水平升高對缺血性腦卒中的影響。另外，本研究的觀察對象為北方工業城市開灤集團人群，不足以代表所有人群，此結果有待于在其他人群中驗證。

基于本研究結果，筆者提出TC縱向軌跡水平升高是50歲以上人群缺血性腦卒中的危險因素，獨立于基線單次TC測量值及變化值，服用降脂藥可降低TC縱向軌跡水平升高對50歲以上人群缺血性腦卒中的影響。