血清Ficolin-3與S100B在糖尿病周圍神經病變中的臨床意義

丁嬌，倪建強，李寅旻△

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病患者致殘的常見原因，給患者生活和身心健康均造成巨大影響［1］。DPN是一個隱匿、漸進的過程，通常在癥狀尚未出現時已出現病理性改變，部分患者在疾病進展至一定階段時才會出現周圍神經功能障礙，臨床上DPN診斷延遲的現象較為普遍，因此尋找有效的生物標志物用于輔助臨床篩查、診斷DPN具有重要的意義［2］。纖維凝膠蛋白-3（Ficolin-3）是機體天然免疫防御中的重要分子，可介導補體系統的激活。有研究顯示，Ficolin-3在糖尿病患者血清中異常表達，且對疾病有較高的輔助診斷價值［3］。S100B是一種鈣結合蛋白，在神經組織中含量豐富，常作為神經損傷的生物標志物，其可通過介導炎癥反應、調節胰島素敏感性等參與糖尿病的發生、發展［4］。目前關于Ficolin-3、S100B在DPN患者中的研究較少，本研究旨在探討2種指標在DPN患者血清中的表達情況及其對疾病的輔助診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2019年1月—2020年2月在蘇州大學附屬第一醫院接受治療的2型糖尿病患者126例。納入標準：（1）符合中華醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》2型糖尿病以及DPN的診斷標準。（2）臨床資料完整，均完成本研究需要的相關檢測。排除標準：（1）伴有其他原因誘發的周圍神經病變。（2）嚴重感染者。（3）患有惡性腫瘤。（4）近期有糖皮質激素用藥史。（5）心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭者。（6）肝腎功能異常者。（7）腦卒中病史者。（8）患有自身免疫性疾病。126例患者中68例單純2型糖尿病患者納入糖尿病組，58例2型糖尿病合并DPN患者納入神經病變組。另選取同期在我院體檢的健康人群40例作為對照組。患者及其家屬對本研究均知情同意。

1.2 臨床資料收集及生化指標檢測收集所有研究對象的性別、年齡、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、體質量指數（BMI）、病程等資料。所有2型糖尿病患者在入院時抽取空腹靜脈血，對照組在體檢時抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀（日立，7600）檢測腎功能指標［肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）］、肝功能指標［天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）］、血脂指標［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）］。采用免疫透射比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。采用氧化酶法測量空腹血糖（FBG），化學發光法測量空腹胰島素水平，并計算穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清Ficolin-3與S100B水平，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。采用肌電誘發電位儀（Nicollet公司，VikingⅣ）檢測糖尿病患者正中神經的運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0分析數據，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸方程分析2型糖尿病患者并發DPN的危險因素，回歸過程采用逐步后退法，設定α剔除=0.10，α入選=0.05，Pearson法進行相關性分析，采用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清Ficolin-3與S100B對DPN的輔助診斷價值。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 3組研究對象臨床指標比較3組性別、年齡、DBP、BMI、HDL-C、Scr、BUN、AST、ALT比較差異無統計學意義（P＞0.05）；神經病變組SBP、FBG、HOMA-IR、hs-CRP、S100B水平高于糖尿病組和對照組，Ficolin-3水平低于糖尿病組和對照組（P＜0.05），神經病變組的病程長于糖尿病組，MNCV、SNCV慢于糖尿病組（P＜0.05），見表1。

2.2 2型糖尿病患者并發DPN的危險因素以糖尿病組和神經病變組資料為樣本建立非條件Logistic回歸模型，以2型糖尿病患者是否并發DPN為因變量（是=1，否=0）。結合本研究目的及臨床實際，納入FBG、hs-CRP、MNCV、SNCV、Ficolin-3、S100B等6個指標為自變量（均以各自中位數為界進行賦值）。最終結果顯示，hs-CRP≥2.1 mg/L、MNCV≤50 m/s、SNCV≤47 m/s、S100B≥200 ng/L是2型糖尿病患者并發DPN的危險因素（P＜0.05），而Ficolin-3≥22μg/L則是DPN的保護因素（P＜0.05）。見表2。

2.3 DPN患者血清Ficolin-3、S100B、MNCV和SNCV的相關性血清Ficolin-3與MNCV、SNCV呈正相關，與S100B呈負相關；血清S100B與hs-CRP呈正相關，與MNCV、SNCV均呈負相關，見表3。

Tab.1 Comparison of clinical indexes between three groups表1 3組研究對象臨床指標比較

Tab.2 The Logistic regression results of influencing factors of DPN in patients with type 2 diabetes mellitus表2 2型糖尿病患者并發DPN的影響因素的Logistic回歸結果

Tab.4 The clinical values of Ficolin-3 and S100B in auxiliary diagnosis of DPN表4 Ficolin-3與S100B輔助診斷DPN的臨床價值

Fig.1 ROC curves of diagnostic values of serum S100B and Ficolin-3 for DPN圖1血清S100B和Ficolin-3對DPN的診斷價值分析的ROC曲線

Tab.3 Correlation analysis of serum Ficolin-3,S100B and clinical indexes in patients with DPN表3 DPN患者血清Ficolin-3、S100B與臨床指標的相關性分析

2.4 血清Ficolin-3與S100B對DPN的診斷價值以神經病變組為陽性樣本，糖尿病組為陰性樣本，建立ROC診斷分析模型。結果顯示，Ficolin-3與S100B診斷DPN的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.747、0.734。Ficolin-3與S100B聯合應用時進一

3 討論

步提高了對DPN的診斷價值，AUC為0.819。見表4、圖1。

糖尿病患者存在明顯的糖代謝紊亂，自從胰島素問世之后患者的高血糖癥狀已得到較好控制，糖尿病急性并發癥已較少發生，但DPN、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等慢性并發癥依然有較高的發生率［5］。約有60%的2型糖尿病患者會并發DPN，且高達10%～20%的患者在診斷糖尿病時就存在DPN［6］。目前臨床主要通過臨床癥狀以及神經肌電圖診斷DPN，但部分患者無明顯的臨床癥狀，而神經肌電圖檢查通常只能選擇大的有髓纖維檢測，具有一定的局限性，因此探究客觀、有效的輔助診斷方法具有一定的臨床意義。

Ficolin-3是纖維凝膠蛋白家族的一員，又被稱為H-ficolin，其主要表達在肝臟和肺臟，參與機體補體系統的激活［7］。補體系統在體內參與抗微生物防御反應，是重要的天然免疫防線，其可通過經典途徑、凝集素途徑和旁路途徑進行激活，其中凝集素途徑可由甘露糖結合凝集素和纖維凝膠蛋白所激活［8］。雖然補體系統可以保護機體免受外來物質的侵害，但過度激活又會在一定程度損傷機體，從而引發各類疾病［9］。Ghosh等［10］發現，糖尿病患者的補體調節蛋白CD55、CD59易失活，在此基礎上高血糖誘導的補體信號激活可導致膜攻擊復合物在組織中沉積，進而促進糖尿病微血管并發癥的發生。本研究結果顯示，Ficolin-3在DPN患者血清中表達降低，這與Zhang等［11］的研究結果一致，提示Ficolin-3可能參與了DPN的發生、發展。目前Ficolin-3調節DPN進展的具體作用機制尚不明確，一般在高糖環境下，機體可通過其他途徑促進補體激活，DPN患者的Ficolin-3表達過高易導致疾病加重。然而，實際檢測時發現DPN患者的Ficolin-3表達反而更低，筆者分析這可能是機體的一種代償機制，即通過某種途徑降低了Ficolin-3的表達，以拮抗Ficolin-3介導的補體激活對疾病發展的促進作用，但這還有待基礎研究進行驗證。

S100蛋白超家族是終末糖基化產物（RAGE）受體的配體，而S100B是S100蛋白家族中最具有活性的成員，可形成四聚體、六聚體及高階低聚體［12］。體外實驗證實，S100B可與RAGE結合，并通過RAGE介導下游信號通路發揮生物學作用［13］。S100B可以活化RAGE調節的核轉錄因子（NF）-κB等炎癥通路，促進炎癥因子分泌，加重機體的炎癥反應［14］。另一方面，RAGE可活化NAD（P）H氧化酶，進而產生大量的活性氧，促進機體的氧化應激反應［15］。本研究結果顯示，S100B在DPN患者血清中表達升高，這與Afarideh等［16］研究結果一致。此外S100B與hs-CRP呈正相關，與MNCV、SNCV、Ficolin-3均呈負相關，多因素分析還顯示，S100B升高是2型糖尿病患者并發DPN的危險因素，這提示S100B可能通過與RAGE結合促進機體的炎癥反應和氧化應激反應，進而參與DPN的發生、發展。本研究還發現，血清Ficolin-3與S100B對DPN的診斷價值較高，尤其是聯合應用時診斷價值進一步提升，提示兩者可用于輔助臨床診斷DPN。

綜上所述，血清Ficolin-3與S100B均在DPN中呈異常表達，較高水平的S100B是2型糖尿病患者并發DPN的危險因素，而較高水平的Ficolin-3則是保護因素，兩指標對DPN均有一定的輔助診斷價值。然而本研究僅為小樣本量的單中心研究，也未分析兩指標在治療前后的動態變化情況，因此還有待后續的研究進行完善；除DPN外，Ficolin-3、S100B與糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變等微血管病變的關系也有待探究。