替諾福韋酯用于成人初治獲得性免疫缺陷綜合征患者的成本-效果分析

王 超，郭立杰，董 玲，張海叢，張玉君，馮彩霞

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome， AIDS)病原體為人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus， HIV)[1-6]。聯合國AIDS規劃署估計，截至2017年底，全球存活AIDS 3690萬例，當年新發HIV感染180萬例，有2170萬例AIDS正在接受高效聯合抗反轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy， HAART，俗稱“雞尾酒療法”)[7-9]。HAART治療的關鍵是抗病毒藥物的聯合使用，相關指南對初治AIDS患者推薦方案為2種核苷類反轉錄酶抑制劑(NRTI)骨干藥物(如替諾福韋、拉米夫定和齊多夫定等)聯合第3類藥物治療。第3類藥物為非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTI，如依非韋倫、利匹韋林和奈韋拉平等)，或者增強型蛋白酶抑制劑(PI，如洛匹那韋、利托那韋等)，或者整合酶抑制劑(INSTI，如拉替拉韋、多替拉韋等)[10]。石家莊市第五醫院為石家莊市AIDS診斷和治療的專業定點醫療機構，同時也是河北省AIDS診療質量控制中心，目前負責全省免費AIDS藥物的發放工作，臨床研究病例豐富。本文采用回顧性研究的方式，對兩種不同方案治療成人初治AIDS患者進行成本-效果分析(cost-effectiveness analysis， CEA)，以期選出經濟性較好的方案，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年12月石家莊市第五醫院收治符合納入及排除標準口服抗病毒藥物治療的AIDS 256例作為研究對象。根據治療方案不同，將其分為試驗組和對照組兩組，試驗組144例，其中男118例，女26例，男女比例4.54∶1；年齡18.1～59.4(37.03±9.28)歲；病程0.5～11.6(4.92±2.99)年。對照組112例，其中男94例，女18例，男女比例5.22∶1；年齡18.3～59.7(36.62±10.26)歲；病程0.9～12.0(4.52±2.37)年。兩組性別、年齡和病程比較差異無統計學意義(χ2=0.17，P=0.68；F=0.09，P=0.77；F=0.30，P=0.59)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①在河北省疾病控制中心確診的HIV感染患者，診斷標準符合我國當時頒布的最新“AIDS診療指南”[1,10]；②初治患者，既往未服用抗病毒藥物；③治療依從性好，規范治療1年；④有系統檢查結果；⑤開始治療時未合并乙型肝炎、丙型肝炎、結核病和真菌感染等其他疾病；⑥年齡18～60歲。排除標準：①治療依從性差，服藥不規律者；②缺乏系統檢查結果，無法評價治療效果者；③初治時便合并其他疾病者，如合并傳染性肝炎、結核病、梅毒和真菌感染等。

1.3治療方案 試驗組治療方案為富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(倍信，成都倍特藥業有限公司生產，300 mg，每日1次口服)+依非韋倫片(上海迪賽諾生物醫藥有限公司生產，0.6 g，每日1次口服)+拉米夫定片(安徽貝克生物制藥有限公司生產，0.3 g，每日1次口服)；對照組治療方案為依非韋倫片(上海迪賽諾生物醫藥有限公司生產，0.6 g，每日1次口服)+齊多拉米雙夫定片(安徽貝克生物制藥有限公司生產，齊多夫定300 mg和拉米夫定150 mg，每日2次口服)。

1.4費用資料 藥品費用、檢查費用及住院費用等數據由財務科提供。

1.5觀察和評價指標

1.5.1臨床觀察指標：①一般資料：性別、年齡和病程。②病毒學指標：統計患者治療后3、6和12個月HIV-RNA轉陰情況，以HIV-RNA<50 copies/ml作為轉陰標準[10]，計算轉陰率。③免疫學指標：統計患者治療前和治療后3、6、12個月CD4+T淋巴細胞數變化情況。④不良反應發生及住院情況：統計患者服藥期間與藥物相關的不良反應發生及住院情況。

1.5.2經濟學評價指標：①治療成本：治療成本包括藥品費用、檢查費用和住院費用。a.藥品費用：因本研究兩種治療方案的藥品均為國家免費藥品，故此處所指的藥品費用為患者發生不良反應及住院時產生的其他藥品費用；b.檢查費用：患者治療期間(包括住院時)檢查產生的費用；c.住院費用：患者住院期間除去藥品費用和檢查費用外的其他治療費用，包括護理費、耗材費、床位費、儀器使用費。②治療效果：以治療后12個月HIV-RNA轉陰率作為治療效果評價指標。③成本-效果分析：通過比較兩組成本-效果比(cost-effectiveness ratio， CER)及增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio， ICER)判斷治療方案的優劣。

2 結果

2.1病毒學指標比較 治療后3、6和12個月，兩組HIV-RNA轉陰率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組治療后不同時間HIV-RNA轉陰情況比較[例(%)]

2.2免疫學指標比較 治療前和治療后3、6、12個月，兩組CD4+T淋巴細胞數比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組治療前后不同時間CD4+T淋巴細胞數比較

2.3不良反應發生及住院情況比較 256例中共發生不良反應190例，其中試驗組88例(61.11%)，包括嚴重不良反應8例(5.56%)；對照組102例(91.07%)，包括嚴重不良反應12例(10.71%)。不良反應發生率試驗組明顯低于對照組，差異具有統計學意義(χ2=4.31，P=0.04)；兩組嚴重不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.98，P=0.16)。見表3。治療過程中，試驗組和對照組總住院率分別為13.89%和25.00%，兩組比較差異具有統計學意義(χ2=5.11，P=0.02)，見表4。

2.4治療成本比較 試驗組檢查費用、住院費用和總費用均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表5。

2.5成本-效果分析 選取兩組總費用中位數作為成本，治療后12個月HIV-RNA轉陰率作為主要效果指標，成本-效果分析結果顯示，試驗組和對照組的CER分別為18.47和33.14，試驗組低于對照組，試驗組ICER為-376.63，見表6。將兩種治療方案標示為A方案(試驗組)和B方案(對照組)，以B方案為原點，做增量成本效果象限圖，可見A方案為優勢方案，見圖1。

3 討論

AIDS的主要感染途徑為性接觸、血液和血制品以及母嬰傳播[11-13]。目前，尚無可批量生產用于臨床的AIDS疫苗，也沒有上市可治愈AIDS的藥物。HAART是目前抗HIV的主要手段，也是改善AIDS患者預后、提高其生存質量最現實的辦法[14-16]。CD4+T淋巴細胞是HIV感染最主要的靶細胞，聯合抗病毒治療可降低患者體內病毒載量，間接增加CD4+T淋巴細胞數量，提升患者免疫力，從而達到延長患者生存時間并提高其生存質量的目的[17]。因此，AIDS患者體內HIV-RNA載量及CD4+T淋巴細胞計數作為評價HAART效果的實驗室指標被得到廣泛的認可[1,7,18-21]。

表3 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

表4 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組住院情況比較[例(%)]

表5 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組治療成本比較[M(P25～P75)，元]

表6 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組成本-效果分析結果

本研究結果顯示，治療后3、6和12個月，兩組HIV-RNA轉陰率比較差異均無統計學意義；治療前和治療后3、6、12個月，兩組CD4+T淋巴細胞數比較差異均無統計學意義。不良反應總發生率和總住院率試驗組低于對照組，兩組比較差異具有統計學意義。提示含替諾福韋酯與含齊多夫定兩種治療方案治療AIDS效果均較好，但在不良反應總發生率及總住院率方面，含替諾福韋酯的治療方案明顯低于含齊多夫定的治療方案。說明對初治的成人AIDS患者來說，含有替諾福韋酯的治療方案在安全性上具有一定優勢。

AIDS患者的抗病毒藥物由國家免費提供，但因其發病機制的特殊性，如果不經治療或者治療效果不佳會因為自身免疫力的持續下降而合并其他機會性感染疾病[22-23]，常見的有肺孢子菌肺炎、結核病、弓形蟲腦病及各種真菌感染等[1]。有研究報道，對治療效果未達到預期目標的AIDS患者來說，個體化差異可能是治療失敗的原因，并且這些患者除了抗病毒治療失敗，發生不良反應的風險也升高[24]。上述結果可能造成患者住院、行相關檢查、服用其他藥物，將大大增加患者經濟負擔。同樣如果治療方案合適，不但能提高療效，改善預后，還能減少因住院和發生不良反應等產生的其他費用成本，降低患者經濟負擔。因此，初治治療方案的選擇就顯得尤其重要。

圖1 采用不同治療方案的獲得性免疫缺陷綜合征兩組增量成本效果象限圖

以往有研究報道了HAART治療AIDS的有效性和安全性，但未見系統的經濟性報道[25-27]。最近，有報道提出“經濟合理用藥”的概念，將幾種經濟性評價方法作了對比分析[28]。在AIDS相關經濟性的研究中以成本-效果分析、成本-效用分析和成本-效益分析為主，其中成本-效果分析是評價治療方案經濟性指標最常用的方法，因為其有容易理解、便于決策和避免以金錢作為衡量人的生命價值標準的倫理學爭論等優點[29-31]。本研究采用成本-效果分析對AIDS患者兩種治療方案的有效性、安全性和經濟性進行了對比，結果顯示兩組治療效果相近，但試驗組不良反應總發生率和總住院率均低于對照組，差異具有統計學意義。不良反應總發生率和住院率的增高會造成治療費用的提高，影響治療方案的經濟性[32]。本研究成本-效果分析結果顯示，試驗組CER低于對照組，ICER為-376.63，增量成本效果象限圖顯示試驗組所選取方案為優勢方案。

現性接觸傳播(包括不安全的同性、異性和雙性性接觸)依然是HIV傳播的主要途徑[33]。有文獻報道，我國男男性行為HIV感染比例呈現逐年上升趨勢，已經從2007年的3.4%上升到2017年的28.0%，感染者主要為20歲左右青年人；且呈地域性分布，省會城市及大、中城市以男男性行為感染為主要流行方式，北京、天津、上海等大城市以及東北三省，男男性行為占當年新報告HIV感染病例均超過70%[34-36]。河北省也有研究顯示，2018年全省新發現病例的男女性別比超過10∶1，男男同性性傳播成為主要原因[37]。本研究新確診初治病例以男性為主，因為個人隱私及某些個人原因，本研究未能詳細統計出病例中男男同性戀患者的人數，但是性別比例的懸殊也能間接反映出此類患者具有較高的比例，提示河北省以后AIDS防治重點應向此類人群傾斜。

綜上所述，對于初治AIDS患者來說，含有替諾福韋酯的治療方案表現出更優異的安全性和經濟性。而新發AIDS患者懸殊的男女比例，又提示河北省，尤其是石家莊市AIDS的防治重點應關注年輕男性，尤其是有同性性行為的年輕男性。選擇含有替諾福韋酯的方案治療初治AIDS患者可降低不良反應總發生率和總住院率，同時可減輕患者經濟負擔。