基于殼聚糖水凝膠的研究進展及其應用＊

趙 奎，梁旭華，李星元

（商洛學院 生物醫藥與食品工程學院，陜西 商洛726000）

1 引言

殼聚糖來源于甲殼素，是由甲殼素上的氨基脫乙酰化后得到的。人們采用的方法是從自然界昆蟲的外殼中提取，殼聚糖廣泛存在于自然界中，作為天然的大分子物質在生物體內可自然降解，其含量僅次于纖維素居第二。良好的生物相容性是其作為生物醫藥材料的主要原因；同時，良好的可生物降解性，不會對環境造成污染，可回收反復使用也是其應用廣泛的另一主要原因。

水凝膠是由水溶性高分子經過交聯后形成的，交聯網絡結構帶有強親水基團，在水凝膠遇水時溶脹，并能夠吸收自身質量成百上千倍的水分，同時，保持大量水分而又不溶解于水，能夠保持良好的穩定性，是很好的吸水材料。水凝膠具有良好的塑性能力，質地柔軟，與活體組織質感相近，在生化性質上更類似于細胞外基質，相比其他人的合成生物材料而言，它更接近于生物體組織結構。由于其特殊的結構和良好的生物相容性能，可廣泛應用于藥物遞送系統、傷口敷料、組織修復及體內植入材料等[1]。

2 殼聚糖水凝膠的制備

殼聚糖水凝膠可通過物理交聯或化學交聯法制備而成，從而形成具有特定理化性質的三維網絡結構凝膠聚合物。交聯反應通常可以發生共價交聯，也可以是非共價鍵相互作用而形成的。制備殼聚糖類水凝膠的方法有物理交聯法、化學交聯法、酶交聯法等，其中前兩種方法為使用最廣泛的方法。

2.1 物理交聯法

物理交聯方法主要是通過氫鍵、靜電相互作用、鏈的纏結等交聯作用形成水凝膠三維網絡的制備方法。由于物理交聯無需使用化學交聯劑，減少了雜質的進入，且持有良好的生物相容性，能夠實現循環利用，因此，該方法制備的殼聚糖水凝膠在生物醫學上具有廣闊的應用前景。根據交聯形式的不同，物理交聯法又可分為離子交聯、聚電解質復合物交聯、氫鍵及疏水作用等。

2.2 化學交聯法

化學交聯法是通過引發單體縮聚或共聚反應，從而產生共價鍵形成共價交聯網絡，利用線性高分子在適當的化學誘發劑作用下引發單體的鏈式聚合反應，從而形成了三維高分子網絡的過程。交聯過程中使用的化學誘發劑又稱交聯劑，是指能促進或調節聚合物分子鏈間共價鍵或離子鍵形成的物質。化學交聯的水凝膠結構上帶有強親水性基團，在受到外界環境的刺激時會通過溶脹和溶脹可逆行為來響應[2]。因此，相比于物理交聯凝膠，化學交聯凝膠具有更好的機械強度，對外部環境變化的選擇性和靈敏度更準確。

2.3 殼聚糖類衍生物水凝膠的制備

殼聚糖的衍生物羧甲基殼聚糖（CMCS），具有很好的水溶性和穩定性，且CMCS 的分子鏈內同時含有氨基和羧基結構，在受到外界條件變化時，氨基和羧基的解離程度也隨之變化。因此以羧甲基殼聚糖（CMCS）制的水凝膠，在介質中受其他因素（比如pH、溫度等）的改變，可實現藥物的載帶和釋放。姚芳蓮等[3]用殼聚糖衍生物CMCS 為基本原料，經疊氮化制得（AZ-CMCS），進而利用光耦合反應構建可注射AZ-CMCS 水凝膠。構建過程的光交聯效率很高，同時，反應過程易于控制且反應條件較為溫和，可減少副產物的生成；經疊氮耦合反應構建的AZ-CMCS 水凝膠，其反應活性高、不產生有毒物質，使水凝膠具有良好的可注射性，可作為蛋白類藥物的載體和應用于細胞支架。

2.4 殼聚糖復合水凝膠的制備

研究人員利用聚合物與殼聚糖共混制備水凝膠，殼聚糖基在交聯劑作用下形成互穿網絡制成性能互補的水凝膠，從而改善單純殼聚糖水凝膠的性能缺陷，因此，殼聚糖基復合水凝膠受到廣泛關注。雷宏宇等[4]通過戊二醛交聯法將透明質酸（HA）引入到殼聚糖中，交聯形成互穿網絡制成性能互補的水凝膠。殼聚糖結構性能上和透明質酸有所相似性，兩者可以形成互補，在一定的介質中殼聚糖解離帶正電而透明質酸離解帶負電性，兩者可在靜電力作用下相互吸引。兩者復合水凝膠結合了透明質酸的吸水性和黏彈性及殼聚糖的機械強度，殼聚糖-透明質酸復合凝膠兼具兩者特性，很大程度上彌補了傳統殼聚糖水凝膠脆性較強、黏彈性和吸水性不足的缺陷。

3 殼聚糖基水凝膠的應用

3.1 優良的藥物載體材料

殼聚糖基水凝膠具有良好的生物相容性并且無毒可降解，具有很好的包載藥物的能力。殼聚糖基水凝膠作為一類常用的藥物載體，可作為有效輔助材料構建生物組織骨架，在實際應用中，其靶向作用可以達到2 方面的效果：①改變藥物的使用方式和人體分布情況；②通過控制釋放時間來使其在指定部位產生藥物作用。ZHENG 等[5]以甲基丙烯酸甲酯和殼聚糖為單體，采用硫酸銨為引發劑，以氟尿嘧啶作為模板，通過自由基聚合制備接枝共聚凝膠，并在體外模擬結腸液試驗藥物的釋放性能，結果發現其具有良好的結腸特異性藥物傳遞行為。

殼聚糖基水凝膠載體作用于許多新的化合物大分子藥物可以使其容易被釋放出來。控釋體系中藥物的釋放濃度相對穩定，從而可以更直接使用最有效的藥物。更引人關注的是藥物釋放完后殼聚糖基水凝膠能在體內降解成小分子被吸收或排出體外，從而避免了非生物降解物質代謝堆積。隨著時代的發展，藥物載體研究越來越深入，水凝膠作為卓越的藥用材料發揮著越來越重要的作用。

3.2 良好的創傷敷料

水凝膠物質作為一種新型的生活敷料，可以很好地包載藥物，生物活性因子為創面營造濕潤環境，加速創面愈合，阻止細菌感染創面。同時，具有可吸收傷口滲出液、保持傷口接觸面的溫度及濕度、良好的透氣性、抗菌消炎等優點。

利用殼聚糖包載藥物/抗菌劑復合制備水凝膠敷料，單獨以殼聚糖作為敷料局限性太大，如果與藥物的抗菌功效相結合或在輔料中加入抗菌藥物，則可以增加敷料的阻菌止血功效。CHEN 等[6]在氧化海藻酸鈉/殼聚糖水凝膠中加入用乳化交聯制備的鹽酸四環素（TH）負載明膠微球，制備得到復合水凝膠敷料，可以顯著地提高水凝膠自身的抗菌性和機械性能。

針對殼聚糖的結構改性，與抗菌藥物復合或與其他人高分子材料共聚研究是當前熱點，隨著人們對醫用敷料要求的不斷更新和提升，殼聚糖基敷料具有廣闊的研究空間。

3.3 理想的組織工程材料

殼聚糖水凝膠可用于構建生物組織骨架，Bio Syntech Canada 公司研發了一種以殼聚糖和甘油磷酸二鈉鹽共聚制得水凝膠，在常溫狀態下該水凝膠是液態，當達到人體生理溫度時成膠，因此，采用特定手段將其注射到人體所需部位可以用于修復或填充機體缺陷。同時，在該水凝膠制備過程中不適用交聯劑和有機溶劑，有效降低了其潛在的生物毒性并提高了其生物相容性，在藥物遞送、眼部組織植入、骨或軟骨填充材料等組織工程領域具有廣闊的應用前景。

3.4 作為吸附材料應用

殼聚糖是極佳的水凈化處理劑，殼聚糖水凝膠及其衍生物有著大量的活性氨基和羥基基團可以解離出陽性離子，殼聚糖基物質可與金屬離子發生螯合作用，所以，可作為金屬離子吸附劑；且殼聚糖基水凝膠可與染料（甲基橙，亞甲基藍等）產生靜電作用，可對解離出陰離子的有色染料產生吸附作用。因此，殼聚糖水凝膠在工業廢水的治理方面有著至關重要的作用。

李魯中等[7]制備出的PVA-CS-GO 復合水凝膠對Pb2+具有較好的吸附效果，并且通過多次的吸附與解吸實驗，發現復合水凝膠具有優越的穩定性和可循環利用性。殼聚糖基水凝膠在吸附應用方面的特性還有所局限，其對于一些不溶性的金屬離子及其染料的吸附作用存在著缺陷，但在這方面的研究還處于起步階段，相信隨著研究的深入，殼聚糖基水凝膠的作用必然會被發掘出來。

4 新型智能殼聚糖基水凝膠

近年來，人們越來越多地傾向于研究智能高分子水凝膠的結構與性能方面應用。由聚電解質構成的電場敏感性水凝膠，因凝膠材料具有電敏反應的特性，與具有離子基團的高分子物質共聚形成電場敏感性水凝膠。殼聚糖基水凝膠具有很好的電敏響應，羧甲基殼聚糖水凝膠、殼聚糖/羧甲基纖維素鈉水凝膠會隨著介質的pH 值的變化而變化，出現水凝膠網絡結構彎曲、收縮現象。鄧胡軍等[8]采用戊二醛交聯殼聚糖得到剛性網絡，與聚乙二醇馬來酸酐雙酯與N-乙烯基吡咯烷酮共聚物交聯成柔性網絡，制成pH、電場雙敏感性雙網絡智能水凝膠。電敏水凝膠本身具有明顯的電場敏感性能，但其敏感程度受到水凝膠中殼聚糖的交聯度影響。研究發現，在制備過程中對殼聚糖結構進行改性處理可以增強水凝膠的電敏特性。

溫敏水凝膠是響應溫度變化的水凝膠，根據其發生溶膠和凝膠的變化，針對溫敏特性變化而被廣泛研究。近年來，對可注射溫敏性水凝膠制劑的研究越來越多，隨著時代和科技的進步，新的藥用材料水凝膠有著諸多的優越性，比如其在組織工程中廣泛地應用，在緩控釋制劑方面也同樣展現了其得天獨厚的優勢。然而，單純地以殼聚糖制備水凝膠，其水凝膠的特性有所欠缺，不足以作為溫敏性水凝膠進行應用。WANG 等[9]在此基礎上向水凝膠中加入甘油，利用甘油形成凝膠疏水區域。水凝膠中甘油組分含量的提高，凝膠化的限度顯著降低，通過改變甘油濃度以滿足人體生理環境溫度凝膠化的需求。當然，該類物質在用于臨床前還需要進行大量的理化實驗，根據是否能夠滿足人體生理的需要而不對人體造成損害，還需更進一步考慮水凝膠的生物相容性和可降解性，來決定其能否應用于臨床。

5 總結與展望

回顧殼聚糖基水凝膠的發展歷程，殼聚糖水凝膠是一種發展迅速的新型材料，其廣泛地應用到醫學、生物技術等諸多領域。殼聚糖基水凝膠環境敏感性行為的研究、發展和應用有不可估量的前途，對于大多數凝膠的材料選擇，力學性能的缺陷有待改善。由于構建水凝膠材質的差異限制了其實際應用，因此，圍繞凝膠材料性能的改善還有大量工作要做，當然這一切都離不開科研工作者的辛勤努力。此外，目前有關殼聚糖智能型高分子凝膠的研究還有待完善，殼聚糖凝膠的溶脹性能決定了藥物運輸和載藥系統的形式，關乎智能遞藥系統的研究進展，如果能取得突破，則對該領域的發展有重大指導意義。