奧馬珠單抗治療兒童重度過(guò)敏性哮喘的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

周華 車(chē)大鈿

摘 要 為評(píng)估奧馬珠單抗治療兒童重度過(guò)敏性哮喘的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估組織官網(wǎng)，共納入9篇文獻(xiàn)，應(yīng)用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，對(duì)于兒童重度過(guò)敏性哮喘，奧馬珠單抗治療可顯著降低患者哮喘急性重度發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，緩解臨床癥狀，減少控制用藥劑量，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性好。但奧馬珠單抗目前售價(jià)昂貴，與安慰劑或哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療相比不具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞 奧馬珠單抗 快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估 兒童重度過(guò)敏性哮喘

中圖分類(lèi)號(hào)：R974.3； R725.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）21-0013-04

A rapid health technology assessment of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma

ZHOU Hua， CHE Datian*

（Department of VIP， Shanghai Childrens Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT To quickly evaluate the efficacy， safety and economy of omalizumab in the treatment of children with severe allergic asthma. A total of 9 reports were included by searching domestic and foreign related literature databases and the official website of the health technology assessment organization， which were evaluated by a rapid health technology assessment method. The results showed that omalizumab could significantly reduce the risk of acute severe asthma and the dosage of control medication， and alleviate clinical symptoms for children with severe allergic asthma. At the same time， the incidence of adverse reactions was low and the safety was good. Economic studies at home and abroad showed that omalizumab was not a costeffective option compared with standard therapy or placebo in children with severe allergic asthma because of its high price.

KEy WORDS omalizumab； rapid health technology assessment； severe allergic asthma in children

支氣管哮喘（哮喘）是一種由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。中國(guó)兒童的哮喘患病率為3%，其中約20%為控制不佳的重度哮喘患者[2]。哮喘控制不佳會(huì)提高肺功能下降和疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)，這些兒童患者的急診就診率和住院率較輕中度哮喘患者高15倍以上，是兒童哮喘疾病負(fù)擔(dān)增加的主要原因之一[3]。血清總免疫球蛋白E和特異性免疫球蛋白E水平增高是過(guò)敏性哮喘發(fā)生、發(fā)展的主要病理性因素之一。奧馬珠單抗（omalizumab，商品名：茁樂(lè)）是一種人源化的抗免疫球蛋白E單克隆抗體，其可干擾免疫球蛋白E與肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞表面上的受體FcεRⅠ結(jié)合，由此抑制肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活化，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而減少炎性細(xì)胞的募集、氣道組織的重塑及其功能改變[4]。奧馬珠單抗于2003年在美國(guó)、2005年在歐盟上市，2018年在我國(guó)也獲得了上市許可。

快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment， HTA）是一種基于當(dāng)前已有的最佳循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)某一衛(wèi)生技術(shù)或藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性以及技術(shù)特性等進(jìn)行快速、定性的證據(jù)評(píng)估方法，可滿(mǎn)足臨床和衛(wèi)生決策的時(shí)效性需求[5]。本研究采用快速HTA方法評(píng)估奧馬珠單抗治療兒童重度過(guò)敏性哮喘的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)類(lèi)型

國(guó)內(nèi)外發(fā)表的奧馬珠單抗相關(guān)的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文。

1.1.2 研究對(duì)象

經(jīng)第4步治療仍難以控制、故使用奧馬珠單抗治療的兒童和青少年（≤18歲）中重度過(guò)敏性哮喘患者。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組患者接受奧馬珠單抗治療，單用或聯(lián)合用藥以及療程、劑量均不限；對(duì)照組患者接受常規(guī)藥物或安慰劑治療，不含抗免疫球蛋白E單克隆抗體類(lèi)藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

不限。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①無(wú)全文的文獻(xiàn)；②無(wú)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③未包含兒童和青少年過(guò)敏性哮喘患者的文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和基礎(chǔ)研究報(bào)告；⑤重復(fù)發(fā)表或同一人群的研究，僅納入最近發(fā)表版本。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞、關(guān)鍵詞在線(xiàn)檢索，結(jié)合文獻(xiàn)追溯和手工檢索。中文檢索詞為“奧馬珠單抗”“抗免疫球蛋白E”和“支氣管哮喘”；英文檢索詞為“omalizumab”“antiimmunoglobulin E”“anti-IgE antibody”“Xolair”和“asthma”。檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)；檢索各國(guó)和國(guó)際HTA組織官網(wǎng)，包括加拿大藥品和衛(wèi)生技術(shù)管理署（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health， CADTH）、國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（International Network of Agencies for Health Technology Assessment， INAHTA）、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所（National Institute for Health Research， NIHR）、美國(guó)衛(wèi)生保健研究與質(zhì)量管理署（Agency for Healthcare Research and Quality， AHRQ）等。檢索時(shí)限均截止于2019年12月31日。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress 3.2，由1名研究者閱讀經(jīng)去重后的文獻(xiàn)摘要。若摘要符合要求，再通過(guò)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。另1名研究者負(fù)責(zé)核查。

分別采用評(píng)估系統(tǒng)性綜述的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews， AMSTAR）和綜合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告規(guī)范（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards， CHEERS）對(duì)篩選到的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2.3 證據(jù)的合成和分析

對(duì)納入的所有文獻(xiàn)僅進(jìn)行描述性的評(píng)價(jià)和分析，主要包括研究目的、主要研究方法、主要研究結(jié)果和結(jié)論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

共檢索到4 488篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中自PubMed和Web of Science得4 398篇文獻(xiàn)，自中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)得87篇文獻(xiàn)，自各HTA官網(wǎng)得3篇文獻(xiàn)。通過(guò)去重、閱讀摘要初篩和閱讀全文復(fù)篩，最后共納入3篇HTA報(bào)告[6-8]、4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[9-12]和2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文[13-14]（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的3篇HTA報(bào)告分別由NIHR、NIHR和CADTH于2011、2013和2015年發(fā)表（表1）。2011年的NIHR報(bào)告主要基于“IA-05研究”，2013年的NIHR報(bào)告則納入了11項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中包括2項(xiàng)在兒童患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)閾值分析；CADTH報(bào)告共納入1篇HTA報(bào)告、2篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和4篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文。對(duì)于臨床效果，3篇HTA報(bào)告均未進(jìn)行定量合并分析。納入的4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)（表2）中有1篇的患者為兒童患者，它們的AMSTAR評(píng)分均>7分，總體質(zhì)量較好；納入的2篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文（表3）中1篇來(lái)自英國(guó)、1篇來(lái)自中國(guó)，它們的CHEERS評(píng)分均>20分，總體質(zhì)量較好。

2.3 奧馬珠單抗治療的有效性

NIHR的2篇HTA報(bào)告顯示，與安慰劑治療相比，奧馬珠單抗治療能夠降低兒童重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.66， 95% CI： 0.44 ～ 0.99）和需住院治療風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.25， 95% CI： 0.09 ～ 0.68），但不能減少患者的門(mén)、急診次數(shù)，也不能改善患者的生活質(zhì)量。CADTH的HTA報(bào)告則顯示，與安慰劑治療相比，奧馬珠單抗治療可有效降低兒童和青少年哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)，但缺乏與兒童患者相關(guān)的高質(zhì)量證據(jù)。

4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，在哮喘穩(wěn)定期，奧馬珠單抗治療能夠減少兒童和青少年哮喘患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)[與安慰劑治療相比，降幅分別為40.6%和26.7%；獲益需治數(shù)（number needed to treat to benefit， NNTB）=7， 95% CI： 5 ～ 11]，且此結(jié)果與奧馬珠單抗的持續(xù)治療時(shí)間無(wú)關(guān)。在糖皮質(zhì)激素減量階段，奧馬珠單抗治療同樣能夠減少患者的哮喘急性發(fā)作次數(shù)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.48， 95% CI： 0.38 ～ 0.61；NNTB=6， 95% CI： 4 ～ 8）和每個(gè)患者的平均發(fā)作次數(shù)（均數(shù)差=0.44， 95% CI： 0.17 ～ 0.72）。

2.4 奧馬珠單抗治療的安全性

3篇HTA報(bào)告均顯示，奧馬珠單抗治療總體上能被患者很好耐受，不良事件發(fā)生率與安慰劑治療組基本相當(dāng)，且不良事件發(fā)生率在兒童和成人患者間無(wú)顯著差異。4篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示，奧馬珠單抗治療的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（5.2%）與安慰劑治療組（5.6%）沒(méi)有顯著差異，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療會(huì)增加超敏反應(yīng)和惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 奧馬珠單抗治療的經(jīng)濟(jì)性

1篇英國(guó)HTA報(bào)告[8]顯示，與安慰劑治療相比，奧馬珠單抗治療能夠延長(zhǎng)兒童重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者0.67質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years， QALY），同時(shí)醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用增加52 279英鎊，增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio， ICER）>70 000英鎊/QALY。因此，奧馬珠單抗在英國(guó)不是一個(gè)有好性?xún)r(jià)比的哮喘治療藥物。英國(guó)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文則顯示，住院的兒童哮喘患者使用奧馬珠單抗治療可能有好的性?xún)r(jià)比，其ICER接近英國(guó)性?xún)r(jià)比的支付閾值（30 000英鎊/QALY）。但當(dāng)研究對(duì)象為重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘且在接受口服糖皮質(zhì)激素維持治療的患者人群時(shí)，奧馬珠單抗治療的ICER>40 000英鎊/QALY，性?xún)r(jià)比不佳[13]。中國(guó)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文也顯示，奧馬珠單抗治療的ICER遠(yuǎn)大于我國(guó)人均GDP的3倍，達(dá)211 217美元/QALY，因此其用于中國(guó)兒童重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者治療同樣性?xún)r(jià)比不佳。加拿大的HTA報(bào)告由于當(dāng)時(shí)加拿大還未對(duì)奧馬珠單抗進(jìn)行定價(jià)，因此沒(méi)有分析其在加拿大的經(jīng)濟(jì)性。

3 討論

本研究納入的HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)在奧馬珠單抗治療的有效性方面的結(jié)果一致，即與安慰劑治療相比，奧馬珠單抗治療能夠有效降低兒童重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘患者的哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，本研究納入的HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果也較為一致，奧馬珠單抗與安慰劑治療的總不良事件發(fā)生率基本相當(dāng)。

兒童重度哮喘雖僅占哮喘人群的小部分，但其對(duì)患者健康狀況的影響以及導(dǎo)致的公共衛(wèi)生和疾病負(fù)擔(dān)卻是顯而易見(jiàn)的。作為中國(guó)市場(chǎng)上唯一一種可用于兒童過(guò)敏性哮喘的分子靶向治療藥物，奧馬珠單抗對(duì)于常規(guī)治療效果不佳的中重度過(guò)敏性哮喘治療具有重要價(jià)值，可顯著降低患者哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，緩解臨床癥狀，減少控制用藥的劑量，并顯著提高患者及其照護(hù)者的生活質(zhì)量。奧馬珠單抗在國(guó)外已有十余年的臨床應(yīng)用史，有效性和安全性得到廣泛認(rèn)可，全球哮喘防治倡議和多個(gè)國(guó)家的哮喘管理指南均對(duì)其應(yīng)用作了推薦[15-16]，但昂貴的售價(jià)限制了其應(yīng)用。本研究納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析論文顯示，由于昂貴的成本無(wú)法補(bǔ)償哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低以及急診和住院次數(shù)減少所帶來(lái)的醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用降低，因此在標(biāo)準(zhǔn)治療中加用奧馬珠單抗治療兒童重度過(guò)敏性哮喘沒(méi)有經(jīng)濟(jì)學(xué)益處。不過(guò)，奧馬珠單抗在2019年通過(guò)降價(jià)進(jìn)入了我國(guó)醫(yī)保用藥目錄，故有必要重新收集其在我國(guó)的成本數(shù)據(jù)，開(kāi)展基于真實(shí)世界的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，以界定現(xiàn)此藥在我國(guó)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

本研究的局限性包括：由于是快速HTA，奧馬珠單抗的有效性和安全性完全采納已發(fā)表的HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，而一些最新的研究數(shù)據(jù)可能并沒(méi)有被納入到這些HTA報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中。此外，由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析涉及藥物售價(jià)和人力成本等因素，因此國(guó)外的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果對(duì)于我國(guó)僅具有參考價(jià)值。

總之，根據(jù)快速HTA結(jié)果，奧馬珠單抗作為一種治療兒童重度過(guò)敏性哮喘的新型藥物，具有良好的有效性、安全性，有必要在我國(guó)進(jìn)一步開(kāi)展其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性研究。

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