吳曉濱：百創新藥、濟世惠民

吳穎

百濟神州于 2010 年在北京成立，專注于腫瘤靶向及腫瘤免疫治療的創新藥物發現、研發以及商業化。2016年登陸納斯達克，2018 年在港交所上市，是中國首家在美股和港股同時上市的生物醫藥公司。短短10年，百濟神州取得了令人矚目的成績，在自主研發、商業運營等多條管線都發展地有聲有色。本期《上海醫藥》，記者專訪了百濟神州總裁吳曉濱博士，一探“百濟神話”。

《上海醫藥》：您是醫藥界巔峰人物，2018年上旬您加入百濟神州的時候，消息曾一度在醫藥圈刷屏。現在加盟百濟神州已經兩年多，我們依然還是想問您，為什么“繡球”是拋給了百濟神州？

吳曉濱：醫藥行業是具有國家戰略意義的剛需行業，繁榮強大的醫藥行業是中國經濟發展的核心力量之一。對于一個擁有14億人口的大國來講，如果創新藥、專利藥全部靠進口，沒有中國自主研發，那么無論從可及性還是可負擔性上講都是不可持續發展的。中國要可持續發展就必須發展自己的工業，發展自己的科技創新和尖端產業，尤其是制藥產業。如果在這樣一個大趨勢里面根本沒有我的身影，那將是我個人一生的遺憾。

2016 年開始，我們可以看到在國家新政策導向引領下的醫藥行業走出不一樣的趨勢，第一波研發浪潮已經到來。未來 5～10 年，醫藥行業將經歷迭代更徹底的“第二波研發浪潮”新時代。自成立以來的10年間，百濟神州順應政策導向，潛心研發，戰報頻傳。

百濟神州自主研發的BTK抑制劑、我國首個出海的抗癌新藥百悅澤（通用名：澤布替尼膠囊）于2020年6月3日獲得國家藥品監督管理局批準后，6月15日實現第一批商業化產品全國上市供貨，創下國內腫瘤新藥從獲批到商業化供應的最快紀錄。

另一款自主研發藥物抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體藥物百澤安（通用名：替雷利珠單抗注射液）于2019年12月在中國獲批上市銷售。2020年4月9日，百澤安成為目前國內首個且唯一獲批用于尿路上皮癌治療的腫瘤免疫治療藥物，這也是百澤安首項獲批的實體瘤適應證。

帕米帕利（pamiparib，BGB-290）是百濟神州自主研發的在研 PARP1 和 PARP2 小分子抑制劑。2020年7月17日，國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）藥品審評中心（Center for Drug Evaluation， CDE）已受理帕米帕利用于治療既往接受過至少兩線化療、攜有致病或疑似致病的胚系BRCA突變的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的新藥上市申請。7月27日，帕米帕利被NMPA納入優先審評。

《上海醫藥》：吳博士有相當豐富的藥企工作經歷，有多年的跨國公司中國業務的領導經驗，這些對于您現在百濟神州的工作開展有怎樣的幫助？

吳曉濱：我認為中國生物制藥產業今天的發展，是我們國家改革開放一項很重要的成績。改革開放以來，跨國公司進入中國，大家共同發展、互助互利；同時加速了我們國家醫療衛生水平與世界先進水平接軌。

我多年來在外資企業工作，也總結了非常豐富的管理經驗，尤其是管理一個快速發展的大團隊。我非常高興加入百濟神州后，從原來中國生物制藥蓬勃發展的見證者變成了直接的參與者和推動者。在這個過程中，我可以把外企的工作經驗很好地利用起來，幫助百濟神州更快速地拓展全球。

百濟神州是一家非常與眾不同的生物制藥公司。對于醫藥行業來說，全球性布局最重要。臨床試驗不能光在中國做，要想把這款藥推到全世界，很多臨床試驗就得在各個國家都做，這樣才能得到國際認可。因此，百濟神州在早期布局時，就已把澳大利亞、美國、歐洲和韓國等國家都包括進來。

我認為醫藥行業和其他行業不同，這個領域既有其他行業發展的普遍性，要謀求成長和可持續性，但也有其特殊性。醫藥行業工作者特殊的使命感和責任感被激發，會充分調動其內生積極性和主動性，遵循以患者為本的原則，把全產業價值鏈的創新驅動和質量為本的理念與實踐貫穿始終，直接帶動更多臨床研究、新藥研發等發展和進步。

《上海醫藥》：百濟神州一直以來致力于改善全球癌癥患者的治療水平，腫瘤免疫療法作為癌癥治療領域跨時代的發現，正為全球癌癥患者帶來全新的治療選擇與治愈希望。您曾經說過，百澤安是一款與眾不同的 PD-1抗體藥物，請問為何這樣描述？ PD-1是研發熱門領域，預計到2025年有近25家藥企涉獵該領域，面臨這樣的產業局面，百濟有何自己的優勢和差異點？

吳曉濱：PD-1單抗作為增強T細胞免疫功能的基礎用藥，已經成為癌癥治療中非常重要的一種方法，給很多癌癥患者帶來了新的希望。PD-1單抗的出現，代表了整個腫瘤治療進入到免疫治療的新篇章。

短期內PD-1單抗作為腫瘤免疫治療基石藥物的地位難以撼動，后續很多治療方案大概率是與PD-1單抗聯用，特別是在實體腫瘤中。這個競賽才剛剛拉開序幕，后續的競爭不僅要看PD-1單抗本身的療效、瘤種的布局廣度，很大程度上還取決于企業是否有第2波、第3波在PD-1基礎上聯合使用的新藥，可能是PD-1+A，也可能是PD-1+A+B，以后慢慢可能會變成PD-1+A+B+C都有可能，讓它的有效率從10%～30%提高到30%～50%，最后變成50%～70%，甚至70%～90%，會有越來越好的一些治療方案。

百濟神州目前擁有非常強大的管線藥物，在第2波研發浪潮里，有很多管線藥物處于全球第一梯隊，有些甚至是first-in-class。全新的靶點，不僅在中國有競爭力，而且在全球都會有競爭力。

前面提到的百澤安是一款PD-1單克隆抗體，設計目的為最大限度地減少與巨噬細胞中的FcγR受體結合。臨床前數據表明，巨噬細胞中的FcγR受體結合之后會激活抗體依賴細胞介導殺傷T細胞，從而降低PD-1抗體的抗腫瘤活性。

百澤安是第一款由百濟神州免疫腫瘤生物平臺研發的藥物，目前正在全球范圍內進行單藥及聯合療法臨床試驗，開發一系列針對實體瘤和血液腫瘤的廣泛適應證。

2019年12月26日，獲批用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，此前該新藥上市申請已被納入優先審評。2020年3月，百澤安完成在中國的商業化上市。

2020年4月6日，獲批用于治療PD-L1 高表達的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，此前該新適應證上市申請已被納入優先審評。百澤安是目前國內首個且唯一獲批用于尿路上皮癌治療的免疫腫瘤藥物，這也是百澤安首項獲批的實體瘤適應證。

此外，百澤安還有3項新適應證上市申請已被CDE受理，包括了全球發病率很高的肺癌和中國癌癥發病率高的肝癌適應證。

4月20日，百澤安聯合化療一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的新適應證上市申請被NMPA受理。

6月19日，百澤安聯合化療一線治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的新適應證上市申請被NMPA受理。

6月22日，百澤安用于治療既往接受過治療的不可切除肝細胞癌患者的新適應證上市申請被NMPA受理。

目前百澤安共16項為注冊性或潛在注冊性臨床試驗在全球展開，包括12項3期臨床試驗和4項關鍵性2期臨床試驗，包括不同瘤種和不同線的治療，除已獲批的經典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌外，還覆蓋肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、鼻咽癌以及高位衛星不穩定或錯配修復缺陷性實體瘤在內的多項癌種，全球總計入組患者超過5 000名。我們還在積極拓展PD-1藥物在聯合療法上的布局，包括替雷利珠單抗注射液與百濟神州自主研發的TIGIT單抗BGB-1217、TIM-3抑制劑BGB-A425、OX40單抗BGB-A445、BTK抑制劑澤布替尼、PARP抑制劑帕米帕利以及授權引進的產品Sitravatinib、ZW25的聯合用藥。

《上海醫藥》：2019 年 11 月，百濟神州自主研發的澤布替尼，成為第1個被美國 FDA獲批上市的中國抗癌新藥，是中國新藥研發中的重大里程碑。您在當時的媒體采訪中提到，中國企業接下來會有一系列的創新推向國際。您一定是帶著強有力的信心如此表述，是否可以和我們分享一下？2021年，乃至接下來的幾年，百濟神州有怎樣的規劃？

吳曉濱：2010—2020年，中國生物醫藥創新領域走過了快速發展的10年。這10年充分體現了中國醫藥迭代創新發展的特點，就像中國高鐵從落后、追趕到跨入國際先進行列的巨變，科技引領的中國本土創新藥不僅打破了多年來進口高價藥壟斷市場的局面，而且通過擁有全面自主知識產權的核心技術，一舉登上國際舞臺。在過去十年中，百濟神州布局了近30個早期臨床管線藥物，覆蓋腫瘤微環境中的大量靶點，目前70多項臨床試驗正在開展中，在全球的臨床試驗布局覆蓋 5 大洲30 多個國家。走到今天，百濟神州的“第一波研發浪潮”已開花結果。在這近 30 款候選藥物中，8個擁有全球權益，覆蓋了 TIGIT、OX40、TIM-3、Bcl-2、HPK1、PI3K 等大量熱門靶點的候選藥物，構成了百濟神州的“第2波研發浪潮”。

百濟神州在蘇州、廣州布局了生產基地。其中，蘇州多功能產業化基地主要負責小分子藥物和試驗規模的大分子藥物生產；廣州生物藥生產基地則主要負責大分子藥物的商業化生產。這兩大生產基地處處體現著高標準與嚴要求，是百濟神州藥品質量的重要保障。

位于中新廣州知識城的廣州大分子生物藥生產基地規劃了8 000 L商業規模的生物制劑生產能力和多條先進的隔離器灌裝線和次級包裝線，工廠設計建造符合中國、美國和歐盟的GMP標準。該生產基地擁有重要的“殺手锏”——KUBioTM整體解決方案，適用于細胞培養、蛋白純化等生物藥生產工藝。2020年底，該基地二期工程即將完成，三期工廠同步啟動，屆時基地的生產能力將進一步擴大，為百濟神州的商業化生產提供最大保障。

未來，我們將迎來中國創新發展的下一個“黃金十年”，實現中國創新醫藥從跟跑到領跑的跨越，帶動中國新藥研發高質量發展。對整個中國創新藥行業來說，只有足夠數量的創新項目匯集，才能形成一股強大的力量，支撐并推動產業更快、更好、更健康地發展。

《上海醫藥》：有人說，百濟的經歷演繹著中國本土創新藥企在進入本土與全球商業化的進程中所做的種種努力，也是中國創新藥產業崛起的一個樣本。從科學到商業，您覺得創新藥的商業化探索應該如何進行？

吳曉濱：百濟神州于2010年在北京成立，專注于腫瘤靶向及腫瘤免疫治療的創新藥物發現、研發以及商業化。百濟神州是首家在納斯達克和港交所雙重一級上市的生物科技公司。

除自主研發藥品的商業化推廣外，百濟神州也通過戰略合作，提高公司在中國及全球范圍內的研發和商業化能力。2017年至今，百濟神州已經與新基公司（現隸屬于百時美施貴寶）、EUSA、安進等跨國公司及具備全球性發展能力的本土企業達成戰略合作，進一步擴充了百濟神州產品管線，提升了企業研發實力。

2019年，百濟神州與安進公司達成約27億美元的全球腫瘤戰略合作關系。百濟神州負責安進在中國已獲批或已申報的3款腫瘤藥物安加維（XGEVA）地舒單抗注射液、KYPROLIS注射用卡非佐米和 BLINCYTO注射用倍林妥莫雙抗在中國的商業化和開發。2020年7月起，安加維針對骨巨細胞瘤適應證開始推廣宣傳。百濟神州和安進將合作開發20款在研的安進抗腫瘤管線藥物，其中百濟神州將負責在中國的開發和商業化。

今年，百濟神州也與多家公司簽訂了合作協議，其中包括：

7月20日，百濟神州與 Assembly研發管線中3款用于治療慢性乙肝的臨床階段核心抑制劑在中國達成合作；

8月24日，就百奧泰的BAT1706——一款在研安維汀（貝伐珠單抗）生物類似藥簽訂了一項在中國的授權、分銷、供貨協議

8月27日，與丹序生物簽訂獨家授權協議，百濟神州將在大中華地區以外的全球范圍內開發、生產及商業化丹序生物在研新冠病毒中和抗體，包括DXP-593和DXP-604。

作為立足中國、面向全球的原創新藥研發企業，全球臨床研發布局對公司發展至關重要。憑借強大的研發能力，百濟神州已經在第1波研發浪潮中拔得頭籌。

除了構建強大的內部研發團隊外，百濟神州一直保持與領先的生物技術及醫藥公司、學術機構建立全球合作關系。與此同時，今年底，百濟神州將擁有北京、上海兩個研發中心。預計1年后，百濟神州可以同時開展約24項臨床前研發項目，研發團隊也可從現在的350左右擴充至650以上。

《上海醫藥》：您覺得中國藥品監管政策，如何能更好的助力中國藥企出現“全球新”？

吳曉濱：過去的五年是中國創新藥蓬勃發展的五年。臨床試驗審批加速和藥品審評審批加速共同推動了藥品全流程審批加速，讓創新藥不再苦于緩慢的審評審批效率。這對于本就研發投入大，耗時長的創新藥行業來說，無疑是一針強心劑。加速審評還意味著創新藥企業可以更多的開展國際多中心試驗。以往因為國內審批緩慢造成的國內外時間差已經不復存在。

在醫藥創新方面，中國本土自主研發創新藥快速發展，仍需要國家政策層面的大力扶持，加快新藥上市審評審批速度，打通以“進醫院、入臨床、可報銷”為重點的創新藥市場準入難關，同時也需要企業自身打好關鍵核心技術攻堅戰，持續提升全產業鏈價值和水平，并進一步提升基礎研究到藥物發現的轉化能力。