嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者的臨床特征合并感染情況及預后

鄧天慈，楊映強，鐘 永，周亞歐，孟 婷，唐 榮，肖湘成，周巧玲，肖 平

(中南大學湘雅醫院 1. 腎內科； 2. 風濕免疫科，湖南 長沙 410008)

嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)是一種外周血及組織中嗜酸性粒細胞增多的累及中小血管的系統性壞死性炎癥，其與肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis, MPA)一同被歸類為抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相關性血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV)，于1951年由Churg和Strauss首先描述，在1994年的Chapel Hill會議上被正式命名為變異性肉芽腫性血管炎[1-2]，在2012年的 Chapel Hill會議上又被更名為EGPA[3]。EGPA是一種自身免疫性疾病，在臨床上少見，臨床表現復雜多樣，常以哮喘、嗜酸性粒細胞增多癥、壞死性血管外肉芽腫和全身性血管炎等為主要特征，進展至后期病變可累及全身多個組織器官[4]。治療上則以糖皮質激素和免疫抑制劑為主，近來也有新型治療方案出現，但尚需臨床研究進一步證實[5]。由于EGPA患者臨床表現呈高度異質性，容易被誤診及漏診，且免疫功能紊亂，預后不佳，易合并感染。本研究對中南大學湘雅醫院收治住院EGPA患者的臨床資料進行回顧性分析，以總結疾病臨床病理特征，評估預后及感染情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析中南大學湘雅醫院2010年1月—2019年4月收治住院確診EGPA患者的臨床資料。共有25例患者符合1990年美國風濕病學會CSS診斷標準[6]：(1)哮喘；(2)嗜酸性粒細胞增多(≥10%或絕對值≥1.5×109/L)；(3)單發或多發神經病變；(4)非固定性肺浸潤；(5)鼻竇炎；(6)血管外嗜酸性粒細胞浸潤。以上6條符合4條可診斷為CSS。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 收集所有患者發病年齡、性別、發病至確診時間、臨床表現、住院后首次實驗室檢驗資料(血常規、尿常規、血培養、痰培養、血沉、肝腎功能、ANCA、狼瘡全套、風濕全套、補體、24 h尿蛋白定量)，檢查資料(胸片、肺部CT、肌電圖、心臟彩超等)、活檢病理資料、治療方案及療效。

1.2.2 病情評估 利用伯明翰血管炎活動性評分(BVAS)[7]進行疾病活動性評估，應用5因子評分(FFS)[8]評估預后：(1)胃腸道受累；(2)心臟受累；(3)血肌酐>150 μmol/L；(4)年齡>65歲；(5)耳鼻喉未受累。根據不良反應評價標準(CTCAE)4.0版[9]，依據臨床癥狀、體征、實驗室和微生物學及輔助檢查綜合判斷評估感染情況。

1.3 統計學分析 應用SPSS 23.0軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，采用t檢驗進行比較；不符合正態分布的計量資料采用M(Q1，Q3)表示，采用非參數秩和檢驗進行比較。計數資料比較采用百分比表示，采用卡方檢驗(Fisher確切概率法)進行比較。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 25例患者中男性18例、女性7例，確診時平均年齡為(53.6±14.0)歲。從起病至確診的中位時間為12(2.5，27.7)個月，最長時間達132個月。

2.2 臨床表現 EGPA患者全身非特異性癥狀發生率高(84.0%)，以發熱和(或)肌肉痛為主。21例(84.0%)患者出現呼吸系統受累，其中肺累及最多見，且有11例患者出現呼吸困難，8例患者有胸腔積液或胸膜炎，另外鼻炎或鼻竇炎患者共有10例，哮喘9例；17例(68.0%)患者腎臟系統受累，其中表現為蛋白尿14例，血尿8例，腎功能不全4例。17例(68.0%)患者神經系統受累，以外周神經病變為主，常表現為肢體麻木；9例(36.0%)患者皮膚受累，以皮疹、紫癜、皮炎為主要表現。7例(28.0%)患者心臟受累，其中有3例出現心包積液，1例表現為心包炎。4例(16.0%)患者消化道受累，表現為缺血性腹痛及血性腹瀉。ANCA陽性組與陰性組EGPA患者的臨床表現比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.3 感染情況 25例EGPA患者有15例發生感染，以肺部受累最為常見(11例)，另外還有急性分泌性中耳炎、金黃色葡萄球菌血流感染合并感染相關性急性間質腎炎、心包炎等其他部位受累的感染情況。5例肺部感染患者痰培養檢出病原體，其中2例為假絲酵母菌感染，其余3例分別為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及金黃色葡萄球菌感染。與未感染組患者相比，感染組患者確診EGPA時血漿球蛋白水平較高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者的其他臨床資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 感染組與未感染組EGPA患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of EGPA patients between infection group and non-infection group

2.4 檢查資料

2.4.1 實驗室檢查 8例(32.0%)患者ANCA陽性，5例患者核周型ANCA(p-ANCA)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)-ANCA均陽性，2例患者胞漿型ANCA(c-ANCA)和絲氨酸蛋白酶-3(proteinase-3, PR3)-ANCA均陽性，1例患者僅p-ANCA陽性。4例患者抗核抗體陽性，15例患者嗜酸性粒細胞比例增高，15例患者中性粒細胞分類計數升高，18例患者ESR增快，19例患者CRP增高，15例患者白細胞計數升高，5例患者IgG升高，20例患者清蛋白降低，4例患者IgE升高。

2.4.2 輔助檢查及病理檢查 11例患者行肌電圖檢查，10例表現異常，且以四肢周圍神經病變為主，多為雙下肢神經病變。4例患者行肺功能檢查，限制性和阻塞性通氣功能障礙各1例，支氣管擴張試驗陽性2例，支氣管激發試驗陽性1例。25例患者中共有15例行穿刺活檢，1例3個部位活檢，4例2個部位活檢，病理結果見表3，病理來源于支氣管黏膜、肺、骨髓、皮膚、淋巴結、鼻息肉、腎和肌肉組織。18例病理表現為血管外嗜酸性粒細胞浸潤，1例血管炎，1例有肉芽腫樣病理學改變。嗜酸性粒細胞浸潤合并血管炎和嗜酸性粒細胞浸潤合并肉芽腫各1例。

表3 15例EGPA患者組織病理學檢查結果(份)Table 3 Histopathological examination results of 15 EGPA patients(No. of specimens)

2.5 活動性評分及疾病危險因素評估 根據BVAS，有6例患者評分>15分(范圍：16～25分)，處于活動期。8例FFS=0分，7例FFS=1分，9例FFS=2分，1例FFS=3分。

2.6 治療與預后 25例EGPA患者中1例未接受免疫抑制劑治療，1例患者接受單純免疫抑制劑治療，7例患者接受單純糖皮質激素治療，16例(64.0%)患者接受糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，其中3例患者同時行血漿置換治療，1例患者同時予以丙種球蛋白沖擊治療。隨訪過程中有10例患者失訪，余15例患者中位隨訪時間為35(9～70.5)個月，截至2019年7月患者均存活，2例患者因病情反復多次住院治療。13例患者獲得緩解，6例(24.0%)仍有哮喘癥狀，12例(48.0%)仍需口服糖皮質激素治療。見表4。

表4 25例EGPA患者的預后評價及治療轉歸Table 4 Prognosis and treatment outcome of 25 EGPA patients

3 討論

EGPA是AAV中最罕見的一種疾病。國外文獻報道年發病率僅為0.9例/百萬～2.4例/百萬，患病率為10.7例/百萬～17.8例/百萬[10]，發病年齡4～74歲，高峰年齡38～54歲[11-13]。本研究中，25例EGPA患者平均年齡為53.6歲，與文獻報道一致。

根據1990年ACR標準，外周血嗜酸性粒細胞分類計數>10%是EGPA診斷依據之一，90%EGPA患者外周血嗜酸性粒細胞增多，但是服用糖皮質激素的患者嗜酸性粒細胞分類計數可不增高，研究[14]報道EGPA患者C反應蛋白、血沉也可升高，且與疾病活動性相關。30%～40%的EGPA患者免疫熒光檢測ANCA為陽性[15]，主要為p-ANCA，幾乎所有的p-ANCA均為MPO-ANCA；只有少數患者c-ANCA陽性[16]。本研究中60.0%的患者外周血嗜酸性粒細胞分類計數升高，約70%的患者血沉、C反應蛋白升高，ANCA陽性率為32.0%，以p-ANCA為主，與既往研究報道一致。另外，本研究發現60.0%的患者白細胞、中性粒細胞升高，可能與炎癥反應和感染相關，80.0%的患者清蛋白降低，則可能與腎臟受累以及血管炎的高炎癥反應相關，需進一步研究論證。

EGPA患者的典型病理特征為嗜酸性粒細胞浸潤、壞死性血管炎和血管外壞死性肉芽腫，但很少同時出現在同一病例中[17]，一般血管外肉芽腫的活檢組織檢出率較低[18-19]，本研究病理檢查結果多以血管外嗜酸性粒細胞浸潤為主，血管炎及肉芽腫少見。其病理陽性率受多種因素影響：(1)血管炎臨床分為三個階段，病理特征可隨疾病不同階段而改變[20]。(2)活檢之前已經使用了糖皮質激素或免疫抑制劑治療。(3)由于活檢標本過小或者活檢部位差異[21-22]。因此在進行病理診斷時，由于這3種病理改變往往不在同一部位出現，或典型血管炎可能僅表現在一個器官系統，對臨床擬診為EGPA的患者，可以多部位和多次取活體組織進行病理組織學檢查。若活檢病理無典型血管炎表現時，依據1990年ACR標準將其診斷為EGPA仍存很大地爭議，特別需注意與其他疾病相互鑒別，也需要更多的研究對EGPA的診斷標準進行優化[23]。

EGPA的臨床表現與其他AAVs顯著不同，EGPA主要以哮喘及外周血和(或)組織嗜酸性粒細胞增多為特征，而MPA、GPA分別以急進性腎小球腎炎、上呼吸道受累和肺泡出血為主要特征。EGPA首發癥狀以呼吸道受累最為常見，表現為呼吸道過敏反應，如過敏性鼻炎、哮喘等，過敏性鼻炎發生時常伴鼻竇炎及鼻息肉，哮喘通常在出現血管炎前出現，前驅期較長[24-25]。本研究25例EGPA患者中36.0%的患者出現哮喘，40.0%的患者出現鼻部癥狀，提示在臨床診斷中要注意早期EGPA患者的鼻部癥狀以及哮喘病史，懷疑EGPA的患者可行鼻竇CT檢查，并且重視外周血嗜酸性粒細胞明顯增多或肺部影像檢查發現浸潤性陰影的患者，為降低漏診率，必要時可行肺部HRCT檢查[6, 18-26]。

幾乎所有EGPA患者都有發熱、肌痛、關節痛等全身癥狀，隨著病情進展也可累及多個臟器，既往研究以神經系統和鼻竇最為常見，神經系統受累約占70%，多表現為周圍神經病變，如多發性單神經炎或感覺運動混合性外周神經病變[27]。肺部受累也是常見表現之一，主要為肺內浸潤性病變，臨床可表現為咳嗽、呼吸困難、胸痛和胸腔積液等，影像學可表現為游走性或一過性浸潤影，是EGPA的特征性影像學表現之一[28]。70%的患者可出現皮膚受累，是血管炎期的主要表現，常表現為紫癜、皮下結節、丘疹等[4, 6]。胃腸道受累相對少見，可出現腹痛、腹瀉、消化道出血等癥狀[29]。心臟受累也較少發生，但與其他受累器官相比預后較差，死亡風險更高[30]。腎臟累及相對于其他AAVs少見，在EGPA中約占1/3，累及腎臟主要表現為鏡下血尿、蛋白尿，也有腎功能不全[19]。本研究中，84.0%的患者有全身癥狀，64.0%的患者肺部受累，神經系統受累及腎臟受累占比均為68.0%，同時也有皮膚(36.0%)、心臟(28.0%)和胃腸道(16.0%)累及。

ANCA是血管炎的重要生物標志物，研究表明隨ANCA狀態不同，EGPA患者臨床表現也有所差異[22]。ANCA陽性患者腎小球腎炎、肺泡出血和周圍神經病變多見，心臟和肺部受累在ANCA陰性患者中更為常見[31]。Cottin等[32]回顧性分析157例EGPA患者發現，ANCA陽性患者有更多的全身癥狀和腎臟累及表現，ANCA陰性患者更容易發生心肌病變。Comarmond等[19]回顧性分析348例EGPA患者的臨床資料，發現ANCA陽性患者耳鼻喉部癥狀、周圍神經病變和(或)腎臟受累明顯多于ANCA陰性患者，但心臟癥狀較少。本研究進行兩組間比較，差異無統計學意義，考慮為樣本量較少所致，但結果顯示ANCA陽性患者更易出現全身癥狀和腎臟累及。

EGPA患者的治療通常根據五因子評分評估后制定，FFS=0分：EGPA 患者可使用糖皮質激素控制癥狀；FFS≥1分：建議糖皮質激素和免疫抑制劑聯合治療[8, 31]。糖皮質激素是治療EGPA的基礎，在治療重癥EGPA患者時，使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，通常選用環磷酰胺。EGPA患者誘導緩解治療選用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑，通常在3～6個月達到緩解后再使用硫唑嘌呤或甲氨喋呤進行維持治療[33]。而對于出現嚴重的腎功能不全以及肺泡出血的血管炎時，血漿置換可能短期有效[34-35]，雖然很少用到免疫球蛋白，也有研究[36]表明靜脈注射免疫球蛋白可有效誘導血管炎緩解或逆轉其復發。到目前為止，除傳統的免疫抑制藥物外，也有各種臨床試驗研究新藥作為誘導和維持治療方法。如作用于B細胞的利妥昔單抗，結合游離IL-5的美波利珠單抗，針對IgE Fc片段的奧馬珠單抗等[10]。

EGPA預后較好，發病后5年和10年的累積生存率分別為88%～97%和78%～89%[37-38]。但感染是AAV治療中的一個主要問題，也是最常見的死亡原因，特別是在營養不良或使用免疫抑制的患者中[39-40]。本研究發現25例患者中有75.0%的患者發生感染，以肺部受累常見，Carcia-Vives等[41]報道的137例AAV患者中，共發生300例次感染，50%患者死于感染，EGPA患者共納入29例，有8例死于感染。Yang等[42]報道的248例AAV患者中(EGPA患者8例)，感染患者87例，共發生103例次嚴重感染，感染相關病死率為11.7%。McGregor等[43]對489例AAV患者隨訪2.8年(中位數)，第1、2、5年累積感染率分別為51%、58%和65%，重度感染率分別為22%、23%和26%，增加了全因死亡的風險。本研究發現EGPA患者發生感染的病原體以細菌多見，與既往文獻[44]報道類似。吸煙、糖尿病、血肌酐升高、免疫抑制劑治療等都是發生感染的危險因素；嚴重腎臟損傷或合并有全身基礎疾病患者會增加感染風險，包括直接損傷免疫功能，或需要更強烈的免疫抑制劑方案，以及持續性活動性疾病患者需要更長時間的治療，都與較高的感染率有關[41-43, 45]。提示EGPA患者在治療過程中要高度警惕各種感染的發生，注意患者護理，加強營養，合理調整免疫抑制劑及適時加用抗菌藥物治療。

綜上所述，EGPA患者臨床表現多樣，容易被漏診、誤診。EGPA患者治療過程中感染發生率高，病變部位以肺部最為常見，病原體以細菌為主。