別嘌醇降尿酸，注意事項(xiàng)知多少

指導(dǎo)專家：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士 李中東鞍山市中心醫(yī)院副主任藥師 曾衛(wèi)華

整 理：朱玲萃

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，對人體健康的危害極大：高尿酸血癥導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血尿酸濃度過高，會(huì)使尿酸析出結(jié)晶沉積于腎臟，造成痛風(fēng)性腎病，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致腎功能衰竭；會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形；高尿酸血癥屬于代謝性疾病，如果機(jī)體內(nèi)的血尿酸水平升高，可能影響機(jī)體內(nèi)血糖以及血脂等的代謝，增加患者得糖尿病及血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)。

急性期緩解癥狀，慢性期降尿酸

高尿酸血癥引起的上述危害不容小覷，一旦有了高尿酸血癥一定要認(rèn)真對待，積極防治。

無癥狀高尿酸血癥，在沒有痛風(fēng)病史，沒有危險(xiǎn)因素（如高血壓、血脂異常等心血管疾病，肥胖、糖尿病以及腎臟疾病等）時(shí)，需要持續(xù)觀察，可先考慮非藥物干預(yù)（如飲食控制），減少尿酸生成，增加尿酸排出，定期復(fù)查血清尿酸值。若尿酸值穩(wěn)定且不是很高，可暫不考慮藥物治療（因尿酸值處于相對穩(wěn)定水平時(shí)，它對于腎臟、血管的影響相對較小）。而對于有高危險(xiǎn)因素或疾病的無癥狀高尿酸血癥者，中國專家共識建議應(yīng)給予藥物治療，啟動(dòng)藥物治療的血尿酸值應(yīng)＞540μmol/L，達(dá)標(biāo)值為＜420μmol/L。

在痛風(fēng)發(fā)作的急性期，因起病急、病情重、變化快，此時(shí)應(yīng)立即休息，可用藥物緩解，以便迅速控制關(guān)節(jié)炎癥狀。一線治療藥物主要有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥。若對這兩類藥有禁忌或效果不佳及有腎功能不全的患者，可用糖皮質(zhì)激素（長效的勿用）控制癥狀，同時(shí)注意防治高血壓、糖尿病、水鈉潴留、感染等反應(yīng)。

在慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期，未經(jīng)治療或治療不徹底者，痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，可致關(guān)節(jié)受累，尿酸鹽在關(guān)節(jié)等處沉積形成痛風(fēng)石。而慢性期的用藥，主要就是降尿酸治療。臨床常用的降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄兩類。其中，抑制尿酸生成的藥物有別嘌醇、非布司他，而促進(jìn)尿酸排泄的有丙磺舒、苯溴馬隆。此外，近年來也出現(xiàn)了新型降尿酸藥物，如可分解尿酸的尿酸酶，用于放化療所致的高尿酸血癥或部分難治性痛風(fēng)。

具體如何選擇呢？首選一線，兼顧二線。此前美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）公布了2020年版的痛風(fēng)管理指南，推薦別嘌醇為治療慢性痛風(fēng)時(shí)首選的一線藥物，包括中重度的慢性腎病患者，也都推薦使用別嘌醇來進(jìn)行高尿酸的控制。2020年中國指南并未區(qū)分一二線用藥，或可理解為別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆都是可選用的治療藥物。別嘌醇作為大多數(shù)指南選定的一線藥物，與非布司他、苯溴馬隆相比，優(yōu)勢就在于它的經(jīng)濟(jì)性。有研究表明，別嘌醇300毫克比非布司他40毫克治療痛風(fēng)花費(fèi)的成本更少，每個(gè)患者平均節(jié)約4100多元，且多獲得0.067個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年。

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高尿酸血癥不一定都是痛風(fēng)

很多人把高尿酸血癥等同于痛風(fēng)。實(shí)際上，高尿酸血癥患者僅5%～12%會(huì)患上痛風(fēng)。當(dāng)高尿酸血癥引起了尿酸鹽結(jié)晶沉積，且有急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石或痛風(fēng)性腎病等臨床表現(xiàn)時(shí)，方可確診為痛風(fēng)。痛風(fēng)的發(fā)生與血尿酸升高程度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)。尿酸值越高，持續(xù)時(shí)間越長越易得痛風(fēng)。即使是患者急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，也有30%患者血尿酸值是正常的，易被誤診。這可能與應(yīng)急反應(yīng)使腎上腺皮質(zhì)激素分泌增多，促進(jìn)了血尿酸排泄，也與服用利尿藥或降壓藥有關(guān)。此外，血尿酸值常常是有波動(dòng)的，故血尿酸一次正常，不能完全排除痛風(fēng)診斷。

看準(zhǔn)適應(yīng)癥，小劑量開始

嘌呤在人體內(nèi)代謝產(chǎn)物為尿酸，在嘌呤轉(zhuǎn)化成尿酸的過程中，需要與黃嘌呤氧化酶結(jié)合。而別嘌醇及其代謝產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)與嘌呤類似，可以與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，但是不會(huì)轉(zhuǎn)化為尿酸。也就是說，別嘌醇對于黃嘌呤氧化酶來說，是個(gè)“假貨”，可以抑制黃嘌呤氧化酶的作用，使尿酸合成減少，進(jìn)而使血中的尿酸濃度降低，減少尿酸在骨骼、關(guān)節(jié)及腎臟等處的沉積，減輕因?yàn)楦吣蛩崴赂鞣N疾病的癥狀。

在服用別嘌醇時(shí)，宜從小劑量開始，逐漸增量。成人的初始劑量為每日50～100mg，分1～2次服用。每周可遞增50～100mg，逐漸遞增至每日200～300mg，分2～3次服用。每2周測血與尿中的尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不必再增加劑量，可以逐漸減量，用最小有效量維持較長的治療時(shí)間。如果仍然升高者，可以繼續(xù)增加劑量，但每日最大劑量不得超過600mg。

血尿酸水平高的兒童患者，主要是由其他疾病造成的繼發(fā)性高尿酸血癥，也可以使用別嘌醇治療。6歲以內(nèi)每次50mg，一日1～3次；6～10歲，每次100mg，一日1～3次。兒童發(fā)育與體重情況的個(gè)體差異較大，所以在具體用藥時(shí)，需要根據(jù)實(shí)際情況酌情調(diào)整劑量。

別嘌醇的適應(yīng)癥如下：

1.用于各種原因?qū)е碌母吣蛩嵫Y

原發(fā)性高尿酸血癥沒有明確致病因素，可能與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習(xí)慣等多種原因相關(guān)。而腫瘤、血液病、慢性中毒、高嘌呤飲食等原因則會(huì)造成繼發(fā)性的高尿酸血癥。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性，導(dǎo)致血尿酸增加的原因有2個(gè)，一個(gè)是尿酸產(chǎn)生增多，另一個(gè)是尿酸排泄減少。

對于前者，別嘌醇尤其適合，因?yàn)樗梢砸种泣S嘌呤氧化酶的活性，起到“釜底抽薪”的作用，使尿酸的生成減少。而對于后者，主要是因?yàn)槟I功能不全，也可以使用別嘌醇減少尿酸生成，不僅可以降低血尿酸，還可以減輕高尿酸對腎臟的傷害。

2.用于治療痛風(fēng)、痛風(fēng)石，適用于反復(fù)發(fā)作的慢性痛風(fēng)者預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)

當(dāng)血液中尿酸濃度過高，超過了尿酸的溶解度時(shí)，在關(guān)節(jié)和周圍軟組織就會(huì)析出尿酸鹽結(jié)晶沉積，誘發(fā)炎癥刺激，產(chǎn)生劇烈疼痛，進(jìn)而出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎和軟組織炎癥。長期痛風(fēng)會(huì)刺激機(jī)體形成慢性異物肉芽腫反應(yīng)，即痛風(fēng)石，造成局部骨質(zhì)缺損、關(guān)節(jié)畸形。別嘌醇可以降低血中尿酸水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積，預(yù)防痛風(fēng)石形成，并可以使已經(jīng)形成的尿酸結(jié)晶溶解。

3.用于尿酸性腎結(jié)石和尿酸性腎病

尿酸通過腎臟排泄，如果體內(nèi)尿酸水平過高，在腎臟就容易析出尿酸結(jié)晶，進(jìn)而會(huì)形成尿酸結(jié)石。長期持續(xù)的高尿酸，會(huì)使尿酸在腎組織內(nèi)沉積，導(dǎo)致腎損傷，造成尿酸性腎病。別嘌醇可以降低血尿酸的水平，避免尿酸在腎臟中沉積，促使尿酸結(jié)晶和尿酸結(jié)石的溶解，保護(hù)腎臟不受傷害。

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應(yīng)用別嘌醇為什么要做基因檢測

別嘌醇引起的嚴(yán)重皮膚病變是目前公認(rèn)的、最為嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，能引起皮膚剝脫和黏膜破壞，還會(huì)累及到各器官，一旦發(fā)生，死亡率可高達(dá)20%～50%。而人類HLA-B*5801基因與別嘌醇引起嚴(yán)重副作用相關(guān)，在亞裔人群中，HLA-B*5801基因陽性率較高，所以中國人服用別嘌醇之前，建議做HLA-B*5801的基因檢查。

如果HLA-B*5801陰性，通常不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。陽性者發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的可能性很大，不建議服用別嘌醇，考慮使用其他治療痛風(fēng)的藥物。

過敏反應(yīng)較常見，注意事項(xiàng)要記牢

別嘌醇為嘌呤類似物，不可避免會(huì)對人體中涉及嘌呤及吡啶代謝酶的活性產(chǎn)生影響。而且常需重復(fù)大劑量給藥維持藥效，由此會(huì)帶來許多的不良反應(yīng)。

1.過敏反應(yīng)：較常見，皮疹發(fā)生率3%～10%，呈現(xiàn)瘙癢性丘疹或蕁麻疹，進(jìn)行對癥處理后多數(shù)可緩解。極少數(shù)患者可能發(fā)生藥物超敏綜合征，出現(xiàn)剝脫性皮炎、中毒性表皮松解癥、重癥多形紅斑藥疹等，嚴(yán)重者可致死亡。所以如果出現(xiàn)皮疹，建議盡快去醫(yī)院皮膚科診治，請醫(yī)生對癥處理。如果皮疹廣泛，對癥處理無效，并有加重趨勢時(shí)，必須停藥。

2.胃腸道反應(yīng)：有1%～3%的人會(huì)出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道反應(yīng)，多數(shù)人表現(xiàn)為較輕微的一過性反應(yīng)。如果出現(xiàn)重癥反應(yīng)，或是癥狀持續(xù)存在，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院診治。

3.血液系統(tǒng)：別嘌醇可能會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，但很少見，發(fā)生率小于1%。還可能導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板減少或貧血，無論出現(xiàn)哪種血液成分減少的現(xiàn)象，均應(yīng)考慮停藥。

4.神經(jīng)系統(tǒng)：常見頭痛、頭暈，罕見手腳麻木感、刺痛或疼痛、乏力等末梢神經(jīng)炎癥狀。

5.其他：偶見脫發(fā)、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝毒性、間質(zhì)性腎炎及過敏性血管炎。

此外，別嘌醇還有以下注意事項(xiàng)：

1.不能用于痛風(fēng)急性發(fā)作。因?yàn)閯e嘌醇本身沒有抗白細(xì)胞趨化、抗炎和鎮(zhèn)痛作用，在急性期時(shí)沒有直接療效。相反，別嘌醇使血中尿酸水平下降過快，會(huì)使已經(jīng)形成的尿酸結(jié)晶或是痛風(fēng)石表面溶解，在關(guān)節(jié)和軟組織局部形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥，造成嚴(yán)重刺激，誘使痛風(fēng)癥狀加重。所以通常在痛風(fēng)急性發(fā)作癥狀消失2周之后，才能開始應(yīng)用。

2.可能會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。別嘌醇在用藥初期可能誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，所以在用藥初期的4～8周內(nèi)，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下與小劑量的抗炎止痛藥如秋水仙堿、雙氯芬酸鈉或吲哚美辛等藥物聯(lián)合應(yīng)用。

3.充分飲水與堿化尿液。高尿酸血癥者需要確保攝入充足的水分（每日飲水量2000～3000ml），以維持足夠的尿量。并且要多吃堿性食物，或是應(yīng)用碳酸氫鈉片堿化尿液，增加尿酸在尿液中的溶解度，利于尿酸的排泄。

4.合理應(yīng)用。使用別嘌醇期間應(yīng)定期檢查血象及肝腎功能。對于腫瘤化療相關(guān)的高尿酸血癥，別嘌醇的治療應(yīng)在腫瘤化療前開始。老年人及肝腎功能下降者應(yīng)慎用，對別嘌醇過敏、嚴(yán)重肝、腎功能不全者及血細(xì)胞明顯低下者禁用。此外，不建議無癥狀的高尿酸血癥者服用別嘌醇。

相互作用惹煩惱，避免同服麻煩少

別嘌醇作為肝藥酶抑制劑，與其他藥物同服可使其他藥物的代謝減慢，因此應(yīng)避免與其他藥物同服以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.與氨芐西林或阿莫西林同用時(shí)，皮疹的發(fā)生率增多。

2.呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪等利尿劑會(huì)拮抗別嘌醇的作用，合用時(shí)需注意調(diào)整藥量。

3.別嘌醇會(huì)增加格列苯脲、格列美脲等磺酰脲類降糖藥物的半衰期，使降糖作用增加。

4.與鐵劑合用時(shí)，可能會(huì)使鐵在組織內(nèi)過量積蓄。

5.本品與抗凝藥如雙香豆素、茚滿二酮衍生物等同用時(shí)，抗凝藥的效應(yīng)可加強(qiáng)，應(yīng)注意調(diào)整劑量。

6.與茶堿同用時(shí)，可使茶堿清除率減少，血藥濃度增加。

7.可使硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤等分解代謝減慢，毒性增加，因此如與這些藥物同用時(shí)，應(yīng)將這兩種藥減至常用量的1/4。

8.合用氯化鈣、維生素C、磷酸鉀（或鈉），可增加腎臟中黃嘌呤結(jié)石的形成。

9.與環(huán)磷酰胺同用時(shí)，對骨髓的抑制可更明顯。

編 后

別嘌醇是多數(shù)指南推薦的降尿酸一線藥物，與非布司他、苯溴馬隆相比，優(yōu)勢在于它更為經(jīng)濟(jì)。但它不良反應(yīng)不少，應(yīng)用時(shí)注意事項(xiàng)多，且易與其他藥物關(guān)聯(lián)反應(yīng)，因此，使用時(shí)必須加強(qiáng)監(jiān)控，不能大意。

除了要規(guī)范用藥，長期治療，高尿酸血癥患者在日常生活中也要做好疾病護(hù)理，減少痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作。首先，要培養(yǎng)健康習(xí)慣，減少高嘌呤食物的攝入，戒煙限酒，堅(jiān)持鍛煉并控制體重，適當(dāng)增加堿性食物（香蕉、南瓜、黃瓜、蘿卜、蓮藕等）的食用量。

其次，要控制高危因素，積極預(yù)防高血壓、血脂異常、肥胖、高血糖等。合并高血壓者，降壓時(shí)要關(guān)注血尿酸水平，當(dāng)需用利尿劑時(shí)，可考慮與沙坦類聯(lián)用，既降壓又降尿酸。

最后，謹(jǐn)慎合用尿酸升高藥。有些藥物有升高尿酸的作用，應(yīng)定期監(jiān)測尿酸，必要時(shí)干預(yù)處理。