白芍總苷膠囊聯(lián)合強的松治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床觀察*

操儒森 曾英堅 樊啟輝 劉 凡 吳 瀅

原發(fā)免疫性血小板減少癥(Primary immune thrombocytopenia,ITP)，既往稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。以育齡女性及60歲以上老年人多發(fā)[1]。臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可發(fā)生內(nèi)臟出血或顱內(nèi)出血。主要發(fā)病機制為免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多及生成減少。根據(jù)血小板減少的持續(xù)時間和治療效果，ITP可分為新診斷ITP、持續(xù)性、慢性、重癥及難治性ITP[2]，成人多為慢性型。慢性ITP的一線治療仍為糖皮質(zhì)激素，但只有10%～20%的患者停藥后能長期緩解，二線治療有促血小板生成藥物如艾曲波帕、羅米司亭等，利妥昔單抗及脾切除，其他二線藥物有達那唑、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、長春堿等，治療效果均不理想或難以接受，很多患者求助于中藥治療。最新的研究表明，中藥白芍的提取物白芍總苷(Total glucosides of paeony， TGP)具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，可影響自身免疫性疾病的細胞免疫及體液免疫過程的多個環(huán)節(jié)，目前被廣泛地運用于自身免疫性疾病的治療[3]。為探究TGP對于慢性ITP治療的效果，筆者近年來以TGP聯(lián)合強的松治療成人慢性ITP，收效明顯，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取成人慢性ITP中醫(yī)辨證為氣陰兩虛證患者40例，均為2018年1月—2019年8月在我院的住院或門診患者，符合診斷標準，排除繼發(fā)性血小板減少及骨髓病性血小板減少，且自愿參與本治療觀察。治療前均行血常規(guī)、骨髓細胞學(xué)、骨髓巨核細胞計數(shù)、T細胞亞群、抗核抗體譜、抗瓜氨酸抗體、類風(fēng)濕因子、乙肝標志、丙肝抗體、梅毒抗體及HIV抗體等檢查。年齡18～58歲，血小板計數(shù)(10～29)×109/L；病程1～7年，平均3年；男性11例，女性29例。將40例患者隨機分為2組，即治療組及對照組各20例，2組在病程、年齡、病情嚴重度方面無統(tǒng)計學(xué)差異。

1.2 治療方法治療組以白芍總苷膠囊(寧波立華制藥有限公司生產(chǎn))600 mg 口服，3次/d，持續(xù)用藥3個月；聯(lián)合強的松1 mg/kg(體質(zhì)量)，每天分2次口服，血小板達到或接近正常后漸減量(每周減5 mg至結(jié)束)，或用藥28 d未達治療標準者及時減量至停藥。對照組單用強的松治療，用法同治療組。2組均以質(zhì)子泵抑制劑口服以護胃治療。用藥期間停用其他一切影響療效判斷的藥物。3個月后判斷療效。

1.3 觀察指標對比治療前后血小板計數(shù)(PLT)、骨髓巨核細胞計數(shù)、流式細胞儀檢測CD4+、CD8+T細胞計數(shù)，治療期間每2周查血小板1次直至用藥3個月。

1.4 療效斷定標準參照《血液病診斷與療效標準》張之南(第三版)ITP療效判定標準：①顯效：血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀，持續(xù)3個月以上(持續(xù)2年以上無復(fù)發(fā)者為臨床治愈)；②良效：血小板計數(shù)升至50×109/L以上，或較原水平上升30×109/L，無或少出血癥狀，持續(xù)3個月以上；③進步：血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上；④無效：血小板計數(shù)及出血癥狀無改善。以顯效加良效計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法均數(shù)對比用t檢驗，等級資料對比用Ridit檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血小板計數(shù)比較見表1。

表1 2組患者治療前后血小板(PLT)計數(shù)比較

2.2 2組患者治療前后T細胞亞群、骨髓巨核細胞水平比較見表2。

表2 2組患者治療前后CD4+T細胞計數(shù)、CD8+T細胞計數(shù)及巨核細胞計數(shù)比較 (例，

2.3 2組患者治療后臨床療效比較見表3。

表3 2組患者治療后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

ITP的發(fā)病與免疫密切相關(guān)，以前認為其是體液免疫異常性疾病，經(jīng)典發(fā)病機制為血小板表面糖蛋白與自身血小板抗體結(jié)合形成復(fù)合體，主要在脾臟中與單核-巨噬細胞Fc受體結(jié)合，介導(dǎo)吞噬破壞血小板。目前認為血小板抗體也可攻擊巨核細胞，抑制血小板生成。Qiu 等[4]通過小鼠模型證明血小板亦可通過免疫機制在肝臟中被清除。目前發(fā)現(xiàn)，細胞免疫也參與了ITP的發(fā)病過程，如細胞毒性CD8+T細胞可能在肝臟中破壞血小板，并在骨髓中影響巨核細胞血小板的生成[5]， 特別是調(diào)節(jié)性CD4+T細胞對整個免疫過程起重要調(diào)節(jié)作用，如Th1/Th2平衡漂移即二者比例失衡，以致Th1細胞分泌的炎性因子與Th2細胞分泌的抗炎因子失去平衡，從而導(dǎo)致ITP發(fā)病[6]，Nishimoto等[7]發(fā)現(xiàn)，在ITP的活動期，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量減少并且功能不全，經(jīng)過激素等治療后，其數(shù)量上升，功能也得到恢復(fù)。

白芍總苷(TGP)是由中藥白芍中提取的一組糖苷類物質(zhì)，包括芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等，主要活性成分為芍藥苷，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，TGP對自身免疫過程的多個環(huán)節(jié)都存在調(diào)節(jié)作用，在鼠的自身免疫性葡萄膜炎模型中，以TGP干預(yù)治療后，發(fā)現(xiàn)它能減少CD4+T細胞計數(shù)、增加CD8+T細胞計數(shù)，并能抑制Th1、Th2細胞的功能[8]。在另一個研究中，TGP能夠顯著促進Th2細胞的增生，從而調(diào)節(jié)輔助性T細胞亞群Th1/Th2的比例平衡，它還可作用于B細胞，抑制B細胞的增殖與分化，減少自身抗體的形成[9]。隨著對TGP藥理作用的認識不斷深入，它在自身免疫性疾病中的運用也越來越多，近年來，已有學(xué)者將其用于慢性ITP治療[10，11]，收效滿意。本研究初步顯示，TGP治療慢性ITP可顯著提升血小板數(shù)量，減少骨髓巨核細胞計數(shù)，大幅減少CD4+T細胞計數(shù)、輕度增加CD8+T細胞計數(shù)，從而調(diào)整T細胞亞群的紊亂，明顯提高療效。

總之，由于TGP在免疫方面重要的調(diào)節(jié)作用，在ITP的治療方面有良好的應(yīng)用前景。但是，目前對它的研究尚處在初步階段，有關(guān)它對ITP免疫作用機制的很多方面有必要進一步展開研究。