大劑量延胡索配合三階梯止痛及放療治療骨轉移相關性疼痛的臨床研究*

鄔曉東 鄒 瑩 吳 迪 梁 昆 于禮建

骨轉移是臨床上常見的晚期惡性腫瘤轉移部位之一，其中肺癌、乳腺癌、前列腺癌患者骨轉移比例可高達70%[1]。而骨痛是骨轉移最突出的臨床癥狀之一，其分子機制主要集中在癌細胞和腫瘤基質細胞釋放致痛因子、腫瘤細胞促進破骨細胞異常活化、中樞敏化方面，可誘發病理性骨折、椎體壓迫截癱等并發癥[2]，約50%以上的患者會出現持續存在且間斷加重性的疼痛，嚴重影響患者的生存質量[3]。目前大量臨床實踐及研究表明，外照射放療對于緩解骨轉移相關性疼痛具有一定的作用，一般認為放療使腫瘤縮小或抑制正常骨細胞釋放化學的疼痛介質，并能減輕腫瘤對周圍組織的壓迫，約60%～90%的患者可以達到較好的止痛作用[4-6]。但放療具有局限性，對于單發的骨轉移病灶具有較好的效果，但對于廣泛的多發骨轉移灶放療則難以實施[7]。另外放療的毒副反應也是不可忽視的存在，放療期間常見消化道反應、骨髓抑制、放射性皮膚損害等，影響患者的生存質量及治療的依從性[8]。

在越來越重視患者生存質量及心理影響的當代醫學理念下，尋求具有療效更佳、不良作用更低的中西醫結合治療骨轉移相關性疼痛療法是臨床研究的重點之一。中藥延胡索在中醫古籍中具有活血、理氣、止痛、通小便的四大作用，目前臨床研究及基礎研究均表明其具有良好的止痛作用[9，10]。本研究納入骨轉移相關性疼痛患者，探討大劑量延胡索配合三階梯止痛及放療治療骨轉移相關性疼痛的療效，包括鎮痛效果、生存質量、不良反應等方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究共納入50例病例，均為2018年1月—2020年8月在廣州醫科大學附屬腫瘤醫院住院治療的患者，經臨床或病理診斷為惡性腫瘤并伴有骨轉移相關性疼痛。采用隨機數字表法將患者分為對照組、治療組(大劑量)，每組25例。治療組(大劑量)中男性10例，女性15例；平均年齡56歲；病種包括肺癌8例、宮頸癌5例、鼻咽癌4例、腸癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、腎癌1例。對照組中男性10例，女性15例；平均年齡57歲；病種包括肺癌8例、宮頸癌5例、鼻咽癌4例、腸癌3例、乳腺癌3例、胰腺癌1例、腎癌1例。治療組與對照組在一般資料在基線特征和臨床特點方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準①癌痛病因直接由惡性腫瘤骨轉移引起，且NRS評分>3分；②年齡≥30歲，≤75歲；③KPS評分≥40分，性別不限，預計生存期≥3個月；④心、肝、腎臟功能無嚴重障礙；⑤語言表達能力正常，對自身疼痛及一般狀況有判斷能力，且能合作評價疼痛及生活質量內容等；⑥了解并同意接受該項治療，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準①不符合病例納入標準的患者；②不能按照課題要求進行治療者；③進行阿片類藥物劑量滴定3 d后，NRS評分仍≥7分的患者；④惡液質患者；⑤對阿片類藥物過敏者；⑥智力或精神障礙的患者。

1.4 脫落與退出標準①研究過程中無法控制疼痛，進行阿片類藥物劑量滴定3 d后，NRS評分仍≥7分的患者；②出現嚴重不良事件需要停止研究者，并詳細記錄該不良事件；③經對癥處理仍不能耐受阿片類藥物不良作用者；④研究過程中出現病情惡化者；⑤研究過程中自行或家屬要求退出者。

1.5 治療方法將50例骨轉移相關性癌痛患者進行隨機分組，分為對照組(阿片類藥物)、大劑量治療組(阿片類藥物+50 g延胡索)。各組按照常規劑量進行骨轉移灶放療，并配合三階梯治療原則進行阿片類藥物滴定，使疼痛達到PR，其中治療組采用延胡索單藥煎湯口服，每日1次，15 d為一療程。

1.6 觀察指標疼痛評估:采用數字疼痛分級法(NRS)，0 表示無痛，10 表示劇痛，以 1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～9為重度疼痛。CR：完全緩解，治療后疼痛完全緩解；PR：部分緩解，疼痛明顯減輕，睡眠基本不受影響，基本可以正常生活；MR：疼痛較治療前減輕，但仍自覺明顯疼痛，睡眠、生活仍受影響；NR：治療無效，疼痛與治療前比較無減輕。完全緩解或部分緩解及睡眠不受影響為有效。生存質量評分:采用KPS(Karnofsky)功能狀態評分標準。以 KPS 評分80分以上為非依賴級，即生活自理級；50～70分為半依賴級，即生活半自理；50分以下為依賴級，即生活需要別人的幫助。分別在患者入院當天6 h內、出院當天進行評估并記錄。不良反應:統計各組治療期間惡心嘔吐、頭痛頭暈、腹瀉、便秘、局部皮膚瘙癢紅斑、排尿困難發生例數。

2 結果

2.1 2組患者NRS評分變化比較治療前2組NRS評分比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。2組NRS評分治療前后分別比較，差異均有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組NRS評分與對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的NRS下降的平均分分別為4.38、2.56，提示治療組疼痛減輕的程度較對照組明顯。 見表1。

2.2 2組患者KPS評分變化比較治療前2組KPS評分比較，差異無顯著性意義(P>0.05)。2組KPS評分治療前后分別比較，差異均有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組KPS評分與對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05)。治療后治療組與對照組的KPS升高的平均分分別為17.64、13.68，提示治療組一般狀況的改善作用較對照組明顯。見表2。

表1 2組患者NRS評分變化比較 (例，

表2 2組患者KPS評分比較 (例，

2.3 2組患者不良反應發生率比較治療組較對照組的不良反應發生率低，其中治療組與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應發生率比較 (例，%)

3 討論

臨床上約70%的惡性腫瘤患者在發現時已處于晚期，轉移灶對治療大多不敏感，約90%的患者因轉移灶引發的并發癥而死亡[11]。骨轉移在轉移性惡性腫瘤中比例可高達70%[1]，其中骨轉移相關性疼痛是最常見的疾病，大多數患者為中重度疼痛，嚴重影響患者的生存質量，甚至影響患者的心理健康，對于后續抗腫瘤治療的依從性有嚴重影響。雖然目前臨床上常用放射線治療骨轉移灶，對于減輕腫瘤壓迫所引起的疼痛有一定療效，但放療的不良作用亦不可忽視，如胃腸道反應、放射性皮炎、骨髓抑制等。因此，臨床上尋求療效佳、不良作用低的中西醫結合治療方案，是目前亟需解決的問題。中藥延胡索為罌粟科紫堇屬多年生草本植物，在中醫古典籍《本草綱目》中記載曰“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”，有活血、理氣、止痛、通小便的四大作用，尤其在鎮痛方面具有顯著作用，自古至今一直沿用于臨床理氣止痛。目前西藥藥理研究亦證明延胡索的主要活性成分為異喹啉生物堿，其中的延胡索乙素鎮痛作用最為顯著，而脂溶非酚性生物堿更具有抗腫瘤作用[12]。

本研究基于此進行探索，納入50例經臨床或病理診斷為惡性腫瘤并伴有骨轉移相關性疼痛的患者，比較大劑量延胡索配合三階梯止痛及放療治療骨轉移相關性疼痛的療效。研究結果表明，治療組比對照組可明顯改善中重度骨轉移相關性癌痛患者的鎮痛效果、生存質量，減輕不良反應發生率。本研究尚存在樣本數據不足，擴大樣本量進行統計分析并進行臨床推廣將會是今后繼續研究的方向。