A2DS2評分聯合中性粒細胞與淋巴細胞比值對急性缺血性卒中相關性肺炎的預測價值

陳 云， 徐 敏， 張力壬， 耿 直

上海交通大學附屬第六人民醫院神經內科，上海 200233

卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)是卒中患者常見的并發癥。SAP可導致卒中結局的惡化，延長住院時間，提高殘疾率和死亡率。因此，SAP的早期診治至關重要[1]。既往研究[2-3]結果已確定多種SAP的危險因素，包括年齡、心房顫動、既往卒中病史、較高的美國國立衛生院卒中量表(the National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)評分、意識障礙、吞咽困難等。近年來一些評分量表陸續被判定，用來評估SAP的發生風險，包括Kwon教授建立的肺炎評分[4]、A2DS2評分[5]、AIS-APS評分[6]、PANTHERIS評分[7]、ISAN評分[8]等。其中A2SD2評分應用簡單方便，入院即可完成，國內外均已證實其對SAP有較好的預測價值[9-10]。

中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)是近年來發現的一種新型炎癥指標。中性粒細胞越高，表明炎癥越嚴重；淋巴細胞越低，則表明免疫功能越低下。因此，NLR能反映炎癥與免疫之間的動態關系，被廣泛應用于腫瘤、血液系統、呼吸系統、心血管系統疾病的診斷及預后評估。同時，NLR也越來越多地應用于腦卒中，其對急性缺血性SAP有一定的預測價值[11]，但A2DS2評分聯合NLR對SAP的預測價值目前尚不清楚。本研究旨在探討住院期間急性缺血性卒中患者的A2DS2評分聯合NLR對SAP風險的預測能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月至2018年8月在上海市第六人民醫院神經內科住院的468例急性缺血性卒中患者的臨床病理資料。入院24 h內完成采血，計數外周中性粒細胞、淋巴細胞，計算NLR和A2DS2評分。本研究經上海市第六人民醫院倫理委員會批準，所有患者均知情且簽署知情同意書。

納入標準: (1)急性腦梗死診斷符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南[12]； (2) 急性缺血性卒中經頭顱CT/MRI檢查確診。排除標準: (1)短暫性腦缺血發作；(2)入院前合并感染性疾病，如肺部感染、泌尿系感染等; (3)顱內或其他系統腫瘤病史；(4)入院24 h內死亡或自主出院；(5)長期服用免疫抑制藥物；(6)合并嚴重肝腎功能不全。

1.2 SAP診斷標準 參考2015年卒中共識推薦的標準[13]診斷SAP，以下3項至少具備1項：(1)發熱(體溫>38℃)，且無其他明確原因；(2)白細胞計數減少(<4×109/L)或增多(>12×109/L)；(3)對于年齡≥70歲的患者，出現沒有其他明確原因可解釋的意識改變。以下4項至少具備2項：(1)新出現膿性痰，或過去24 h內痰液性狀改變，或呼吸道分泌物增多，或吸痰次數增加；(2)新出現咳嗽或呼吸困難或呼吸頻率增快(>25次/min)，或原有癥狀加重；(3)肺部聽診聞及濕啰音、爆裂音或支氣管呼吸音；(4)氣體交換功能下降，例如氧飽和度下降[氧合指數≤240 mmHg(1 mmHg=0.134 kPa)]或氧需求量增加。同時，連續≥2次胸部X線片顯示新出現或進展性的持續存在的肺部浸潤、實變或空洞。

1.3 A2DS2評分規則 A2DS2評分總分為10分(表1)。

表1 A2DS2評分賦值規則

2 結 果

2.1 一般資料比較 結果(表2)顯示：共納入468例患者，其中SAP患者61例、非SAP患者407例，SAP發病率為13%。SAP組心房顫動發生率、NIHSS評分、尿酸、中性粒細胞計數、NLR、A2DS2評分均高于非SAP組，男性比例低于非SAP組(P<0.01)。2組年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、既往腦梗死病史、低密度脂蛋白、肌酐、空腹血糖、同型半胱氨酸、淋巴細胞計數等方面差異均無統計學意義。

2.2 A2DS2評分和NLR對SAP的預測價值 結果(圖1)顯示：A2DS2評分預測SAP的AUC為0.868(95%CI 0.815～0.921)，靈敏度為0.787，特異度為0.803，最佳截斷值為3.5；NLR的AUC為0.711(95%CI 0.632～0.791),靈敏度為0.672，特異度為0.727，最佳截斷值為3.73。

表2 SAP組與非SAP組一般資料比較

圖1 NLR與A2DS2評分對SAP的預測價值

2.3 A2DS2評分聯合NLR對SAP的預測價值 根據NLR最佳截斷值3.73，將NLR>3.73患者的A2DS2評分加1分形成A2DS2-NLR模型1評分；將NLR>3.73患者的A2DS2評分加2分形成A2DS2-NLR模型2評分(表3～4)。結果(表5)顯示：SAP組A2DS2-NLR模型1與A2DS2-NLR模型2評分均高于非SAP組，差異有統計學意義(P<0.001)。

結果(圖2)顯示：A2DS2-NLR模型1預測SAP的AUC為0.888 (95%CI 0.844～0.932),靈敏度為0.803，特異度為0.789，最佳截斷值為3.5；A2DS2-NLR模型2評分預測SAP的AUC為0.892 (95%CI 0.850 ～0.935),靈敏度為0.852，特異度為0.754，最佳截斷值為3.5。

表3 A2DS2-NLR模型1評分

表4 A2DS2-NLR模型2評分

表5 2組A2DS2-NLR模型1與A2DS2-NLR模型2評分比較

結果(表6)顯示：A2DS2-NLR模型1和A2DS2-NLR模型2評分系統的AUC均高于A2DS2評分，A2DS2-NLR模型1評分與A2DS2評分AUC差異有統計學意義(P<0.05)，而A2DS2-NLR模型2評分與A2DS2評分AUC差異無統計學意義，表明A2DS2-NLR模型1評分系統對SAP具有更高的預測價值。

圖2 A2DS2-NLR模型1與A2DS2-NLR模型2評分對SAP的預測價值

表6 A2DS2-NLR模型1、A2DS2-NLR模型2與A2DS2預測SAP的能力比較

3 討 論

SAP是腦卒中常見的并發癥，既往研究[5,11]表明，A2DS2評分及NLR能夠有效預測SAP的發生。本研究共納入468例患者，其中SAP患者61例，非SAP患者407例，SAP發病率為13%，與既往研究[14]一致。本研究中，單因素分析表明，SAP組和非SAP組之間在性別、心房顫動、NIESS評分、尿酸、中性粒細胞計數、NLR、A2DS2評分方面存在差異，同時SAP組和非SAP組之間的A2DS2-NLR模型1以及A2DS2-NLR模型2評分也存在差異。進一步研究表明，A2DS2-NLR評分系統比A2DS2評分系統對SAP有更高的預測價值，其中，將NLR>3.73患者的A2DS2評分加1分形成的A2DS2-NLR模型1評分系統具有最優的預測價值。

A2DS2評分是由德國Hoffmann等[5]在2012年采用回顧性分析方法收集15 335例缺血性腦卒中患者的臨床資料制定的總分為10分的量表, 包括性別、年齡、心房顫動、NIHSS評分、吞咽障礙等項目。本研究結果顯示，在預測SAP的準確性方面, A2DS2評分方案的AUC值是0.868 (95%CI 0.815～0.921)，與其他醫療中心的相關研究中A2DS2評分方案的AUC值接近。而Gong等[15]納入1 569例缺血性卒中患者的研究顯示，其AUC為0.728。Hoffmann等[5]報道的來自柏林卒中登記冊的15 335例患者的AUC為0.835 (95%CI 0.828～0.842),當A2DS2為0分時SAP的發生率僅0.3%，而A2DS2評分為10分時SAP的發生率則達到39.4%, 提示A2DS2評分在預測SAP方面有重要價值。

NLR對于卒中具有潛在預測價值是由于炎癥在卒中的始發、損傷進展和恢復中起著核心作用[16]。當卒中發生后，內皮和腦實質釋放促炎性介質，例如TNF-α、IL-1、IL-6和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)，進一步加劇了組織損傷[17]。炎癥的主要損害是破壞血腦屏障或神經血管單位。最近的一項研究[18]表明，由于炎癥級聯反應，尤其是在急性期(卒中發生后6～48 h)，血腦屏障通透性升高，促炎介質可以通過破壞的血腦屏障進入全身循環，進而增強系統性炎癥級聯反應。在各種類型的外周炎癥細胞中，嗜中性粒細胞最先浸潤病變(30 min至數小時)，達到峰值的時間更早(24～72 h)，并隨時間延長迅速減少。在局部，中性粒細胞通過加劇氧化應激和血腦屏障損傷而參與腦損傷[15]。此外，由于免疫系統受到干擾，急性期后出現全身免疫抑制現象[19]，一些炎性因子IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α的產生可被下丘腦感知，從而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致糖皮質激素過量釋放，過量的糖皮質激素影響T細胞導致IFN-γ產生減少并誘導細胞凋亡，同時促使單核細胞分泌IL-10。因此，中風后，淋巴細胞凋亡和淋巴細胞減少[20]，進而導致機體免疫力下降，增加感染機會。上述觀察也表明，高水平的NLR與SAP的發生相關。

綜上所述，本研究A2DS2-NLR模型1評分系統的AUC顯著高于常規A2DS2評分系統，表明A2DS2-NLR模型1評分系統對于預測SAP更有效。這種改進的A2DS2評分系統可更有效地預測卒中患者早期發生SAP的風險，從而及時進行干預。本研究的創新之處在于首次將A2DS2評分系統與NLR結合來預測SAP并評估其預測價值，結果表明其提高了A2DS2評分系統的預測價值。單中心和回顧性設計是本研究的局限性之一。在未來的研究中，需要更多的外部驗證才能得出確定的結論。