氯法齊明聯合方案治療耐多藥結核病的效果觀察及有效率評價

張 翔

（徐州市豐縣人民醫院，江蘇徐州 221700）

近年來，結核病患者逐漸增多，且耐藥菌株也不斷增多，導致耐多藥結核病的治療難度加大，嚴重影響患者的生活質量。耐多藥結核病指的是結核分枝桿菌感染后發生突變，變成耐藥菌株，對多種抗結核藥物耐藥[1-2]。我國每年新發的耐多藥結核病患者約有12萬，占全球的24%，患者數量居全球第二位。耐多藥結核病的防治已成為我國結核病防治工作的重點內容之一。氯法齊明是一種可對麻風分枝桿菌和鳥型分枝桿菌起到抑制作用的藥物，其多用于麻風病的治療中。到上世紀末期開始用于耐多藥結核病治療中，研究發現其化學治療活性與異煙肼、利福平相似[3]。本研究選取徐州市豐縣人民醫院收治的54例耐多藥結核病患者進行隨機對照研究，旨在探究應用含有氯法齊明的抗結核聯合方案治療耐多藥結核病的效果，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年2月徐州市豐縣人民醫院收治的54例耐多藥結核病患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組27例。對照組男性16例，女性11例；年齡23～68歲，平均年齡（43.66±8.22）?歲；病程 9個月～ 7年，平均病程（3.87±0.55）年。觀察組男性14例，女性13例；年齡21～70歲，平均年齡（43.61±8.26）歲；病程1～7.5年，平均病程（3.92±0.59）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①經痰菌培養鑒定確診為結核??；②藥敏試驗顯示為耐多藥結核??；③無心肝腎功能障礙、糖尿病等其他疾病；④簽署知情同意書。排除標準：①對本研究中藥物有禁忌證者；②治療期間出現嚴重不良反應或無法耐受治療者；③未能按照原定方案治療者；④治療期間因受孕、哺乳、外傷等因素而終止治療者；⑤臨床資料不完整者。

1.2 方法

對照組強化期用藥方案為：卷曲霉素（北京紫竹藥業有限公司，國藥準字 H11020268，規格：0.5?g/50萬 U）靜脈滴注0.75?g/次，1次/d；丙硫異煙肼片（山西省太原晉陽制藥廠，國藥準字H14022093，規格：0.1?g×100片）口服0.25?g/次，2次/d；吡嗪酰胺片（特一藥業集體股份有限公司，國藥準字 H44020947，規格：0.25?g）口服 0.5?g/次，3次/d；左氧氟沙星片[第一三共制藥（北京）有限公司，國藥準字 H20000655，規格：0.1?g]口服 0.4?g/次，1 次 /d；對氨基水楊酸鈉片（華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字 H11021485，規格：0.5?g）口服 4.0?g/次，2 次 /d。對照組鞏固期用藥方案：丙硫異煙肼片+吡嗪酰胺片+左氧氟沙星片+對氨基水楊酸鈉片，用藥劑量、次數與強化期相同。其中強化期治療療程為6個月，鞏固期治療療程為12個月。觀察組在對照組的用藥基礎上給予氯法齊明治療，口服氯法齊明膠囊（立業制藥股份有限公司，國藥準字H32021093，規格：50?mg）100?mg/次，1 次 /d，治療療程與對照組一致。

1.3 觀察指標

①痰菌陰轉率：在治療期間每個月進行一次痰菌培養，連續3個月的痰菌結果為陰性且不再復陽則判定為陰轉，統計兩組患者在治療6個月、12個月、18個月后的痰菌陰轉率。②病灶吸收效果：治療前后分別進行胸片檢查，顯效為治療后病灶全部被吸收或是吸收≥50%。有效為病灶吸收不足50%。不變為治療后胸片顯示病灶與治療前相比無明顯吸收或是增大。惡化為治療后病灶出現明顯增大現象或出現新的病灶。統計兩組患者在治療6個月后、18個月后的總有效率。總有效=（顯效+有效）例數/總例數×100%。③安全性指標：收集治療期間的不良反應發生情況，主要有肝腎功能損害、皮膚色素沉著、胃腸道不適等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者的痰菌陰轉率比較

治療6個月、12個月、18個月后的痰菌陰轉率比較，觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的痰菌陰轉率比較[例（%）]

2.2 兩組患者的治療總有效率比較

治療6個月后、18個月后的總有效率比較：觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者的不良反應發生率比較

治療期間，對照組患者出現3例胃腸道不適，3例頭暈，3例肝功能損害，2例腎功能損害，不良反應發生率為40.74%；觀察組患者出現4例皮膚色素沉著，2例胃腸道不適，1例頭暈，1例失眠，1例肝功能損害，不良反應發生率為33.33%。兩組對比差異無統計學意義（χ2=0.318，P=0.573），兩組的不良反應均為輕中度，經對癥治療后緩解，未影響治療療程。

3 討論

耐多藥結核病是結核病疫情控制中的難點，其至少同時對利福平和異煙肼耐藥，與敏感菌引起的結核有相似之處，但治療難度與之相比卻更大，治療療程更長，給患者家庭乃至社會造成沉重負擔[4]。隨著結核病在全球的蔓延發展，雖然抗結核藥物不斷增加，但是耐藥菌株也在增多，導致臨床上的耐多藥結核病患者的數目不斷增加，這對全球的結核病疫情管控帶來重大威脅。據第五次結核病流行病學調查顯示，我國的肺結核患者中耐多藥結核病患者占6.8%[5]，耐多藥結核病的流行形勢十分嚴峻，加強對耐多藥結核病患者的臨床治療的研究一直是重要的臨床課題。

表2 兩組患者的治療總有效率比較[例（%）]

目前在臨床上對耐多藥結核病患者的治療主要是采用個體化治療，洪創躍等[6]曾對深圳市的耐多藥結核病患者進行二線抗結核藥物的耐藥性檢測，結果發現209例患者中有45.93%患者至少對1種二線藥物產生耐藥性，其中氧氟沙星的耐藥率最高，為30.62%；同時進行的多因素分析發現45～59歲的患者是二線抗結核藥物耐藥的危險因素。何貴清等[7]對MDR-TB患者對二線抗結核藥物的耐藥性進行試驗研究發現，耐多藥結核病患者對喹諾酮類藥物的耐藥嚴重，除此之外對其他二線抗結核藥物也存在不同程度的耐藥，因此在耐多藥結核病患者中常規應用卷曲霉素、氧氟沙星、莫西沙星、對氨基水楊酸鈉等藥物治療難以取得滿意的治療效果。

氯法齊明是麻風病的常用藥物，其對麻風分枝桿菌和鳥型分枝桿菌具有較強的抑制作用[8]。在麻風病患者治療中，氯法齊明的主要作用機制是：通過干擾麻風分枝桿菌的核酸代謝和DNA結合來達到抑制依賴DNA的RNA聚合酶，阻止RNA合成的效果，從而有效抑制細菌蛋白合成，發揮抗菌作用。臨床研究指出[9]：氯法齊明可進入巨噬細胞，不僅對麻風分枝桿菌有殺菌作用，同時對其他分枝桿菌也有一定抑制作用，在結核病患者中氯法齊明與其他抗結核藥物的聯合應用能抑制殺滅結核分枝桿菌。馬嘯楠等[10]推薦氯法齊明與其他二線抗結核藥物聯合應用治療MDR-TB患者，能有效促進痰菌轉陰，促進空洞閉合。早在上世紀90年代，氯法齊明就被用于治療耐多藥結核病。本研究結果顯示，觀察組患者治療6個月、12個月、18個月后的痰菌陰轉率均高于對照組，且治療6個月、18個月后的治療總有效率觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示氯法齊明聯合抗結核藥物的治療方案有助于提高耐多藥結核病的療效，有效清除結核分枝桿菌，促進病灶吸收。這可能與氯法齊明在MDRTB患者治療中的作用機制有關：氯法齊明通過干擾核酸和能量代謝，結合MTB?DNA的鳥嘌呤堿，從而抑制細菌的復制轉錄，達到促進病灶吸收的效果。除此之外，氯法齊明還能通過影響細胞內氧化還原循環和介導膜的不穩定來起到一定的抗結核作用。氯法齊明不易產生耐藥性，與目前臨床上應用的抗結核藥物無交叉耐藥性。最新的體外試驗發現，氯法齊明與對氨基水楊酸鈉、丙硫異煙肼、克拉霉素、卷曲霉素等具有協同作用，能提高抑菌濃度，提高抗菌效果。在安全性方面：氯法齊明的用藥安全性較高，其不良反應主要是皮膚色素沉著，多見于高劑量用藥患者中，多表現為軀干部和面部的色素沉著，皮膚呈橘紅色，這是患者拒絕接受氯法齊明治療的重要原因。一般皮膚色素沉著無需特殊處理，停藥后會逐漸恢復。本研究中觀察組患者有4例皮膚色素沉著。除皮膚色素沉著外，氯法齊明還會引起胃腸道功能紊亂，極少引起致命性不良反應。兩組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），均未影響治療療程。

綜上所述，應用氯法齊明與其他抗結核藥物聯合應用方案治療耐多藥結核病療效肯定，有助于促進結核分枝桿菌清除，促進病灶吸收，且用藥安全性高，值得臨床推廣應?用。