411例住院患者藥物性肝損傷流行病學及臨床特點分析

★ 劉小斌 吳曉鷺 劉家?。◤B門大學附屬第一醫院感染科 福建 廈門 361001）

藥物性肝損傷（DILI）是臨床不明原因肝損傷的主要原因。目前已知很多藥物，包括中草藥和膳食補充劑均可導致各種類型的急慢性肝損傷，重者可出現急性肝衰竭，導致死亡或接受肝移植治療。DILI 在一般人群中的發生率很難估算，冰島報道，在普通人群中的DILI 年發病率為19.1/10 萬［1］，我國由于研究數據的缺乏和質量問題，目前尚不清楚DILI 的真實發生情況和引起DILI 的主要藥物。為確切地了解我國DILI 的發生情況及診治現狀，在陳成偉和茅益民教授倡導下，2015 年3 月在深圳啟動了由中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組發起的中國藥物性肝損傷系列研究的第一個研究——“中國藥物性肝損傷回顧性研究”。該研究充分應用互聯網和信息技術來實施和管理項目，以“藥物性肝損傷專業網（www.hepatox.org）”為研究的實施和管理平臺，采用臨床電子數據采集和管理系統（EDC）錄入、監察和管理數據，應用在線電子系統進行RUCAM 評分。全國數千家醫院參與了該課題的研究，我院也是其中之一。現將我院收集的病例資料做一個回顧性總結和分析，以便為今后減少本地區DILI 的發生及提高DILI 的臨床診治水平提供經驗。

1 病例標準和方法

1.1 入選標準 （1）入院或出院診斷之一為“藥物性肝損傷”或使用其他診斷術語提示可能為藥物引起的各種類型肝損傷患者；（2）各種類型肝損傷出院診斷時尚未明確排除藥物（包括化學藥、中草藥、中成藥、保健品、生物制劑等）引起的可能性。

1.2 排除標準 （1）各種類型肝損傷出院診斷時已明確排除藥物引起的可能性；（2）臨床關鍵資料信息不全，無法對 DILI 診斷做出臨床判斷；（3）接觸有毒化學物品引起的各種類型肝損傷。

1.3 方法 以“藥物性肝損傷”或提示可能為DILI 的相關術語為關鍵詞，通過我院病案室的智業電子病歷系統，篩選出自2012 年1 月1 日—2014年12 月31 日符合條件的相應患者，將患者的臨床病歷資料錄入http：//www.hepatox.org 網站的臨床電子數據采集和管理系統（EDC）中，應用該網站在線電子系統進行RUCAM 評分，3 分及以上的患者入選為“DILI”（注：1～2 分，不可能為DILI；3～5 分，可能；6～8 分，很可能；大于8 分，高度可能）。統計同期全院各臨床科室對應的住院人數，對部分數據運用EXCEL 表進行統計分析。

2 結果

2.1 DILI 基線資料 符合條件的病例共411 例，其中男228 例，女183 例，年齡最大者86 歲，最小的3 歲，平均年齡（46±6）歲，所有病例來自全院34 個臨床科室中的26 個科室。

2.2 DILI 科室分布（科室DILI 例數/醫院總DILI例數） DILI 排名前五位的科室分別為：結核科120 例（29.2 %），感染科98 例（23.8 %），血液科44 例（10.7 %），腫瘤科38 例（9.2 %），內分泌科21 例（5.1 %）。8 個臨床科室未發現有DILI 病例，他們是兒外科、燒傷整形科、心臟外科、胸外科、神經外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科等。見圖1。

圖1 藥物性肝損傷科室分布情況

2.3 科室DILI 發生率（科室DILI 人數/該科室同期總住院人數） DILI 發生率科室排名分別是：結核科2.1 %（120/5 589），感染科1.8 %（98/5 494），皮膚科0.9 %（9/1 038），血液科0.7 %（44/6 491），內分泌科0.4 %（21/5 232），消化科0.3 %（15/5 416），風濕免疫科0.3 %（11/3 796），腫瘤科0.1 %（38/25 866），以及婦產科、腎內科等。

2.4 造成DILI 的常見藥物 造成DILI 的常見藥物按其功效分類，排列前五位的是：抗結核藥物（31.7 %），抗腫瘤化療藥物（26.4 %）（其中包括了血液病的化療藥物），中草藥、中成藥及天然藥物（12.6 %），除抗結核以外的其它抗生素藥物（6.0 %），無具體藥名的藥物（5.8 %），抗甲亢藥（4.4 %），其他依次為風濕免疫治療藥物、降血糖藥、抗真菌藥、抗癲癇藥等。我院為結核病定點收治醫院，相應的抗結核藥物所致DILI 也位列第一?？鼓[瘤類藥物種類繁多，且我院是本市的腫瘤治療中心，抗腫瘤藥物治療人次也多，所以排第二位。在閩南地區，人們有用中草藥煲湯的膳食習慣，這些都增加了本地因服用中草藥引起DILI 的人數，故在我院由中草藥、中成藥及天然藥物引起的DILI 排第三位?？辜毦腥舅幬锱R床應用較普遍，用藥人數多，所致DILI 排第四位。無具體藥名的藥物是指處方醫生告知了患者所開藥物的模糊功效，患者記不清藥物的具體名稱，包括感冒藥、消炎藥、減肥藥、退燒藥、促消化藥等幾大類藥物，排在第五位。治療甲亢的常見2 種藥物甲巰咪唑、丙硫咪唑容易造成肝損傷，可能是甲亢患者及服藥人數不多，這類藥物所致DILI 排第六位。降血糖藥物二甲雙胍、格列齊特等，偶會引起DILI，但因目前糖尿病患者基數大，所以排第七位?？拐婢幬锓颠蚣翱拱d癇藥卡馬西平等亦常引起肝損傷，但用藥基數太少，并列排第九位。其后依次為降血脂藥、精神類藥、婦科藥、抗病毒藥物、抗排斥反應藥、降壓藥、抗過敏藥等。見表1。

表1 造成DILI的常見藥物

2.5 DILI 相關癥狀 藥物性肝損傷后，無癥狀患者183 人，出現相關癥狀患者229 人，其中出現下列癥狀的人次分別為：乏力（78），納差（49），發熱（33），惡心（32），腹脹（26），嘔吐（23），皮疹（19），尿黃（18），皮膚瘙癢（26），肝區疼痛（1），關節痛（1）。

2.6 DILI 實驗室檢查 首次出現肝功能異常檢查結果平均值：ALT：（300±36）U/L，AST：（198±25）U/L，GGT：（141±23）U/L，ALP：（127±18）U/L，TBA：（33±8）μmol/L，TBIL：（32±6）μmol/L，DBIL：（17±5）μmol/L，TP：（68±8）g/L，ALB：（40±5）g/L。

2.7 DILI 預后 痊愈227 人，好轉170 人，惡化2 人，進展為肝衰竭1 人，死亡1 人，無變化1 人，不詳9 人。

3 討論

由于我國人口基數龐大，藥物種類繁多，各地醫院藥品種類、各地區膳食習慣也不同，加之不同種族、不同人群藥物代謝酶的基因多態性等［2］，使得DILI 的種類和發病率也可能存在地區差異，甚至同一地區不同醫院的差異［3-5］。從我院DILI 的發生情況也可以印證這一點。

筆者統計了我院34 個臨床科室3 年的數據，按DILI 發生人數排前五位的科室依次為結核科、感染科、血液科、腫瘤科、內分泌科，但按發病率排名則依次為結核科、感染科、皮膚科、血液科、內分泌科、消化科、風濕免疫科、腫瘤科。結核、血液，內分泌這3 個科室DILI 發生人數及發病率排名均靠前的原因如下：首先，常見的一線抗結核藥利福平、異煙肼均常引起肝損傷，少見的二線抗結核藥物利福噴丁、左氧氟沙星等偶可引起轉氨酶升高；治療血液腫瘤的常見化療藥物如順鉑、奧沙利鉑、依托泊苷、吉西他濱、環磷酰胺等多次用藥，也常造成肝損傷；治療甲亢、糖尿病的藥物如甲巰咪唑、丙硫咪唑、二甲雙胍、格列齊特、瑞格列奈等需長期服藥，期間患者可能同患其他病而服藥，由于藥物間的相互作用而增加引發DILI 的危險因素，以上病種患者服藥所致DILI 人數自然較多。其次，本市的結核病由我院定點收治，同時還收治了大批周邊城市的結核患者，住院人次基數較大（5 589 人）；我院血液科及內分泌科均為本市醫院較強的科室，其總住院人次也較多，分別為6 491 人次和5 232 人次，所以DILI 發生人數及發病率排名均靠前。感染科DILI 發生人數及發病率均排名靠前的原因是，多數門診檢查肝功異常患者均收入到該科住院，而這其中很大一部分是DILI 患者。與上述科室不同的是，感染科的DILI 患者一般是先前患有其它疾病，多數在門診藥物治療后發生DILI 而收治到感染科住院，事實上它更多的是反映一般普通門診DILI 的發生狀況。類似的還有皮膚科。而其它多數科室的DILI 是在?？朴盟庍^程中發生的，且多數在住院期間，它真正反映了住院患者的DILI 發生情況。腫瘤科雖然DILI 人數較多，但發病率并不高，出現這種情況是我院腫瘤科為本市重點學科，住院人次多（25 866 人），雖然其發生DILI 人數較多，但其發病率（0.1 %）排第8 位。皮膚科發生DILI 的人數少（9人），但因為其住院人次也少（1 038 人），所以發病率相對較高。皮膚科發病率相對較高的另外一個原因，是藥物所致的皮膚過敏與肝損傷往往相伴隨。從餅圖中可以看出，還有23.8%的DILI 分布在其他21 個科室，它們依次為消化內科（4.3 %）、神經內科（3.8 %）、普外科（3.1 %）、婦產科（2.8 %）、乳腺外科（2.5 %）、呼吸內科（1.9 %）等。因消化內科門診也會收治一些黃疸患者入院，其中包括部分DILI 患者，所以該科DILI 發生率排第六位。治療癲癇的神經科藥物是引起DILI 的一種常見藥物，因此，神經內科排位第七。普外、婦產、乳腺外科這三個科室均夾雜收治相關腫瘤患者，在化療期間容易發生DILI。呼吸科的DILI 大多數是抗生素所致。兒外科、燒傷整形科、心臟外科、胸外科、神經外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科這8 個科室未發現DILI 患者，主要原因是這些科室是以手術治療為主，藥物用量少，時間短，所以DILI 發生少。當然，不能完全排除部分科室存在DILI 漏診。

上表的藥物類別排名或許并沒有反映出本地區的真實情況。國內關于引起DILI 藥物類別排名的調查報道較多，有通過搜索文獻匯總分析排名的，如劉旭東等［6］檢索了2003—2008 年報道DILI 的文章，總共11 643 例患者，總結后藥物排名依次為：抗結核藥物（38.5 %），中草藥、中成藥（21.0 %），除抗結核以外的其它抗生素藥物（10.0 %），解熱鎮痛藥（5.7 %），抗甲亢藥（5.6 %），抗腫瘤化療藥物（5.5 %）。還有個別醫院報道，如LiL 等［3］報道，上海中山醫院造成DILI 的藥物排名依次為中草藥（23.3 %）、抗腫瘤藥（15.3 %）、激素類藥（14 %）、心血管藥物（10 %）、解熱鎮痛藥物（8.7 %），而抗結核藥物（6.2 %）排第7 位。上述2 則報道中草藥、中成藥所致的DILI 分別排第二位和第一位，抗結核藥物排第一位和第七位，抗腫瘤藥排第六和第二位。分析其不同排名的原因可能與不同的醫院收治病種人數有關，如有些綜合性醫院腫瘤科為該地區甚至全國重點?？?，收治的腫瘤患者相對較多，相應的由腫瘤藥物引起的DILI 自然較多，而有些醫院非定點收治結核患者，所以抗結核藥物所致DIL 自然較少，因為這類患者很可能到結核專科醫院去就診，我院的情況也印證了這一點。我院中草藥所致的DILI 患者只有12.6 %，排第三位，位于抗結核及抗腫瘤藥物之后，原因是本市的中醫院肝病科是我市的肝病重點?？?，肝病住院患者是我院的5～6 倍，大部分由中草藥、中成藥及天然藥物所致的肝病患者均收治到該院。另外，據報道服用精神類藥品患者，DILI 的發生率也較高［7］，我院無精神病專科，服這類藥物造成DILI 患者大部分會到精神?？漆t院就診，因此我院的統計雖然可反應出一般綜合性醫院的DILI 情況，但不能反映出?？漆t院的情況，也不能完全代表本地區DILI 發生的真實情況。以上提示，要調查某個地區DILI 的流行狀況，一定要包括當地的特色專科醫院，特別是中醫院及精神康復醫院。

DILI 患者的臨床癥狀、體征與其它肝病基本相似，所不同的是少數DILI 患者會出現皮疹（4.6 %）、皮膚瘙癢（6.3 %），類似過敏性反應樣癥狀及體征，而其他肝病重度黃疸時偶可出現皮膚瘙癢，一般不會出現皮疹。化驗肝功檢查與其他肝損傷無明顯差別。我院大部分DILI 患者均預后良好，少數預后不良，其中1 例出現了肝衰竭、1 例死亡，此2例患者入院檢查后均發現HBsAg 及HBV-DNA 陽性，1 例服中藥，1 例服抗結核藥物。以上提示：有慢性肝病基礎的患者發生 DILI 后出現肝功能衰竭甚至死亡的風險更高［8］。