完全型雄激素不敏感綜合征合并無性細胞瘤1例

周曉倩 黃炎 馮導

患者30歲，女性，因發現盆腔包塊伴下腹脹痛3個月，2020年5月入浙江大學醫學院附屬第二醫院余杭分院就診，合并盆腔內無性細胞瘤。患者自訴幼年時于當地醫院診斷為始基子宮，月經從未來潮，有一弟弟及妹妹，其中妹妹性別正常，月經正常，家族中無類似病史?；颊咭鸦?年，有性生活。入院3個月前出現下腹脹痛，下腹可觸及包塊。2020年3月本院B超顯示：盆腔內不均質低回聲團（12.1 cm×9.2 cm×8.0 cm），雙腎掃描未見明顯異常?；颊咭蚪洕蛭戳⒓醋≡褐委?。入院前復查B超顯示：右側卵巢可及，大小約3.6 cm×1.8 cm，回聲偏實，左側卵巢因團塊及氣體干擾顯示不清，盆腔內巨大低回聲團塊伴鈣化（15.7 cm×12.4 cm×9.8 cm），內血流豐富，性質待定，子宮及宮頸均未見顯示。本院盆腔MRI增強結果顯示：子宮大小約16.6 cm×9.8 cm，考慮子宮平滑肌肉瘤，右側髂外動脈旁、右側腹股溝子宮主韌帶走行區結節狀梭形軟組織影，侵犯或轉移可能。體檢：生命體征正常，身高163 cm，體質量60 kg。外表呈女性第二性征，智力正常，面容清秀，無喉結、胡須，雙乳發育良好，乳暈色淺，乳頭偏小，無腋毛，腹部隆起，下腹可及一平臍包塊，大小約16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，質硬，不規則，可活動，無壓痛，雙側腹股溝觸診未及腫物。外生殖器女性幼稚型，無陰毛，雙側大陰唇未觸及腫物，小陰唇發育不良，尿道外口存在，位于陰道前庭中。婦科檢查：陰道為盲端，可容納兩指，長度7.0 cm，未及宮頸。行血常規、凝血常規及肝腎功能檢查，堿性磷酸酶703.0 IU/L，乳酸脫氫酶447.0 IU/L，CA125、CA153、CA199等腫瘤標志物未見明顯異常。生殖激素顯示：雌二醇31.00 pg/mL，卵泡刺激素16.40 mIU/mL，促黃體生成素49.19 mIU/mL，睪酮3.76 ng/mL，孕酮0.44 ng/mL，泌乳素8.59 ng/mL，βhcG 211.40 mIU/mL，抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone，AMH）＞23.60 ng/mL。入院診斷：盆腔腫瘤、始基子宮、原發性閉經。經多學科會診后，行剖腹探查術。術中盆腔見一包塊大小為16.0 cm×15.0 cm×15.0 cm，色澤發暗偏紫，無破裂出血，形態不規則，質硬，邊界清，包塊與雙側腹膜及大網膜局部黏連，分離后將包塊拖出腹壁切口，見包塊蒂部扭轉3圈，來源于左側附件區，將包塊切除后送術中病檢（圖1）。直視下盆腔未見子宮，右側附件區見一大小3.0 cm×2.0 cm×1.5 cm粉紅色腫物，質硬，其上附著一管狀組織，未見傘端，腹腔內未見明顯積液，探查肝膽胰脾等，打開左側后腹膜，仔細游離出輸尿管，明確腫瘤未侵犯左側髂血管，未及腫大淋巴結。術中病檢提示：盆腔包塊考慮生殖細胞腫瘤，傾向無性細胞瘤。右側附件區腫物剖探見黃色組織，考慮保留性腺后續有惡變風險，征求患者家屬意見，同意一并切除右附件區腫物，送常規病檢。術中出血約100 mL，生命體征平穩。術后第2天復查血β-HCG 14.10 mIU/mL，雌二醇8.00 pg/mL，卵泡刺激素27.83 mIU/mL，促黃體生成素43.82 mIU/mL，AMH＞23.60 ng/mL。術后15天復查AMH 4.24 ng/mL。術后病理結果：盆腔腫塊考慮無性細胞瘤（圖2），右附件區腫物見男性性索成分（圖3），支持小管及間質細胞，未見卵泡形成。免疫組織化學法檢測顯示：CD117（+），Oct4（+），SALL4（+），CKpan（-），D2-40（+），EMA（-），HCG（-），PLAP（+），Ki-67為60%～70%。外周血染色體核型分析示“46，XY”（圖4）。結合術前輔助檢查、術中情況、病理檢查及核型分析，診斷為無性細胞瘤蒂扭轉（Ⅰ期）；完全型雄激素不敏感綜合征。術后恢復可，建議患者進一步行基因檢測，患者拒絕，目前放療中。

圖1 盆腔包塊大體標本

圖2 盆腔包塊活檢病理顯示無性細胞瘤（H&E×200）

圖3 右附件區腫物活檢病理顯示男性性索成分（H&E×200）

圖4 外周血染色體核型分析圖像（400帶，G帶）

小結性發育異常（disorders of sex development，DSD）是一種先天性染色體、性腺和表型性別的發育異常，主要包括性染色體DSD、46XX DSD 和46XY DSD 三類。雄激素不敏感綜合征（androgenic insensitivity syndrome，AIS）是46XY DSD中致性發育異常最常見的病因，其因X 染色體上的雄激素受體基因（androgen receptor，AR）突變引起的雄激素抵抗。臨床上主要有3 種表型：完全型（complete androgenic insensitivity syndrome，CAIS），部分型（partial androgenic insensitivity syndrome，PAIS）及輕微型（mild androgenic insensitivity syndrome，MAIS）。CAIS 是AIS 中最常見的一類，95%以上的CAIS 患者存在AR 基因突變，多為母系遺傳突變，僅30%為基因新生突變，發病率在出生男嬰中為1/20 400～1/99 100［1］。研究顯示，有Y染色體或Y衍生序列表型女性的DSD患者發生性腺腫瘤的風險為10%～30%［1］，故仔細評估及早期診斷尤為重要。上述文字研究表明，人類性腺的分化和發育可能是以SRY 基因（位于染色體Yp11.2）為主導，多種基因如NR0B1、NR5A1、CBX2 及SOX9 等共同參與的有序協調表達的過程［2-4］。SRY基因決定胚胎生殖腺原基向睪丸分化，睪丸分泌的睪酮作用于中腎管使其分化為輸精管、附睪等男性內生殖器官，其經5α還原酶Ⅱ轉化形成二氫睪酮，亦可促進男性外生殖器的形成。無論是睪酮或二氫睪酮均需與AR 結合才能發揮雄激素的生物學效應，故AR基因突變導致AR的缺乏或功能異常，使雄激素的作用完全或部分喪失，導致AIS 患者體征的多樣性。目前AR基因突變數據庫中已被報道的突變多達1 000余種，其中600 多種與AIS 發病相關［5-6］。AIS 患者中AR 基因突變主要有四大類：1）導致終止密碼子或氨基酸替換的單點突變；2）導致翻譯閱讀框移位的核苷酸缺失或插入；3）涉及大部分基因序列的部分或完全缺失；4）涉及內含子、RNA剪接改變的突變［1，5-6］。CAIS患者女性化程度高，乳房發育較好，腋毛和陰毛稀疏或缺如，外陰女性型，陰道呈盲端，長度2.5～8.0 cm［7］。CAIS患者的睪丸組織可分泌AMH，可抑制副中腎管使其退化，故患者一般無子宮與輸卵管，表現為原發性閉經。睪丸可位于睪丸下降途徑中的任何部位，如腹盆腔、腹股溝管或大陰唇內等。AIS患者的黃體生成素因睪酮對下丘腦-垂體系統的負反饋異常而升高，卵泡刺激素多在正常或高于正常男性水平，雌二醇高于正常男性但相當于女性卵泡期水平。患者血清中較高的AMH、雌激素及睪酮水平是AIS 區別于46XY 單純性性腺發育不全（pure gonadal dysgenesis，PGD）患者的主要特征。結合本例患者的體征、性激素水平、染色體核型分析、術中探查及術后病理結果，該患者CAIS 診斷明確。因經濟原因，該患者拒絕進一步行基因檢測，無法明確其具體發病機制。

國外文獻報道AIS發生的惡性性腺腫瘤多數為性腺母細胞瘤、精原細胞瘤或無性細胞瘤等生殖細胞腫瘤，少部分為非生殖細胞腫瘤如支持細胞瘤、間質細胞瘤等，總發病率約5%，而CAIS發病率＜1%［8-9］。Huang等［10］報道CAIS中發生性腺腫瘤的比例高達15.19%（12/79），與其他含Y染色體DSD患者（包括PAIS）相比，其發生性腺腫瘤的中位年齡相對晚，但其惡性腫瘤的風險隨著年齡的增長而增長［10-12］。國內另一學者報道78例AIS患者總的性腺腫瘤發生率為17.9%，而CAIS患者性腺腫瘤的發生率高達23.1%（12/52）［13］。Liu等［11］報道CAIS患者的性腺母細胞瘤發生率高達30%，平均年齡為20.7歲。故切除性腺可預防腫瘤發生，但過早切除睪丸會導致患者由雄激素轉化而來的雌激素缺乏，不利于骨骼生長和女性第二性征發育。目前大多數專家建議在青春期后切除睪丸［1，8-9，11-12］，除非在青春期前發現睪丸有惡變傾向。兒童期出現雙側腹股溝疝也不是早期性腺切除的絕對手術指征，可先行睪丸活檢排除惡變后行睪丸固定術。而對于成年患者，診斷明確時預防性性腺切除術仍然是最適當的治療方法。

無性細胞瘤是最常見的卵巢惡性生殖細胞腫瘤，占卵巢惡性生殖細胞腫瘤的25%～40%，但在CAIS 患者中較少見。在無性細胞瘤的診斷中，免疫組織化學法檢測具有重要的參考價值。PLAP和OCT3/4是目前公認并廣泛用于診斷生殖細胞腫瘤的標志物，Vimentin、CDll7、CD30及D2-40等標志物在多數無性細胞瘤中亦呈陽性［14-16］。多數患者乳酸脫氫酶異常升高，3%～5%患者可出現人絨毛膜促性腺激素輕度升高。本例患者除病理學考慮無性細胞瘤外，免疫組織化學檢測中PLAP、CD117、Oct4及D2-40均為陽性，乳酸脫氫酶異常增高，HCG 升高（術后下降逐漸恢復正常），因此無性細胞瘤診斷明確。無性細胞瘤70%診斷時腫瘤分期為Ⅰ期，多數復發于術后2年內，即使為腫瘤晚期，其長期預后也良好，5年總生存率超過90%［17］。無性細胞瘤以手術治療為主，對化療及放療均高度敏感。由于預后良好，且多數為年輕患者，目前對于無性細胞瘤的手術范圍仍有爭議。多項研究發現無性細胞瘤患者的復發率在腫瘤細胞減滅術組和非腫瘤細胞減滅術手術組間無顯著性差異［17-18］，且Bandala-Jacques等［18］研究結果顯示，初始手術后存在殘留病灶并未顯著影響疾病的復發、進展、無病生存率或總生存率。本例患者第二性征女性表型發育良好，充分告知及尊重患者的社會性別，術中一并切除對側隱睪預防惡變，術后規范放療，目前密切隨訪中，情況良好。