經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯合罌粟堿對實體惡性腫瘤化療栓塞術增效的臨床觀察

周 全 吳 斌 胡愛萍

1.江西省萍鄉市中醫院影像介入中心，江西萍鄉 337000；2.江西省萍鄉市中醫院西藥房，江西萍鄉 337000

隨著我國人均壽命的延長，社會老齡化，肝炎高發，腫瘤發病年輕化，各類腫瘤尤其是肝癌患者的檢出率、發病率呈上升趨勢。腫瘤起病隱匿，一經發現多數已喪失外科切除機會，微創介入尤其是血管介入治療由此承擔起了重要的治療和轉化治療責任[1-2]。如何進一步提高血管介入的療效是目前研究的主要方向之一。我院首次應用Seldinger 技術穿刺經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉+罌粟堿，旨在通過碘油化療乳劑與碳酸氫鈉交替，最后顆粒栓塞腫瘤供血動脈主干遠端類三明治方法最大程度及時效保持腫瘤微環境堿化及局部化療藥高濃度，阻斷腫瘤營養供應，降低腫瘤細胞對低氧低糖及多種化療藥的耐受性[3-4]。本研究探討經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯合罌粟堿在實體惡性腫瘤化療栓塞術中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年3月于我院行化療栓塞術治療的60 例實體惡性腫瘤患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組與對照組，每組各30例。研究組中，男26 例，女4 例；年齡18～75 歲，平均（60.11±7.35）歲；腫瘤類型：原發性肝癌28 例，結腸癌肝轉移1 例，卵巢癌1 例。對照組中，男26 例，女4 例；年齡18～75 歲，平均（60.04±7.41）歲；腫瘤類型：原發性肝癌27 例，胰腺癌2 例，宮頸癌1 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者經影像學檢查、細胞或組織病理學檢查確診為實體惡性腫瘤；②患者卡氏（KPS）評分≥70 分；③患者肝功能Child-Pugh 分級為A～B級；④Seldinger 管能夠進入患者惡性腫瘤供養動脈內；⑤患者簽署知情同意書。排除標準：①有外科手術指征者；②入選前已行射頻、粒子植入、載藥微球栓塞術或放療治療者；③預計生存期＜3 個月者；④有血液系統疾病或凝血功能障礙者；⑤有碘藥物過敏史者；⑥有精神疾病或智力障礙者；⑦合并急性感染者；⑧孕婦及哺乳期婦女。

1.3 方法

研究組行化療栓塞術+經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯合罌粟堿。常規經右股動脈路徑Seldinger 技術導管腫瘤供血動脈全面造影，微導管超選腫瘤供血靶動脈（如存在動靜脈、動門脈瘺，須先微導管越過瘺口或瘺口栓塞）。藥物灌注栓塞步驟：鹽酸罌粟堿注射液（山東北大高科華泰制藥有限公司；生產批號：1906205；規格：20 mg/支）使用9 ml 生理鹽水稀釋，灌注時間＞2 min，擴張腫瘤血管，適量碘油化療乳劑（占乳劑總量≤20 ml的25%），鉑類（江蘇豪森藥業集團有限公司；生產批號：601191105）生理鹽水稀釋液50 ml（灌注時間≥20 min），5%碳酸氫鈉（石家莊四藥有限公司；生產批號：1909051503）100～150 ml 按病灶最大直徑給予15 ml/cm 間斷緩慢灌注，灌注密度≤8 ml/min，表阿霉素（瀚暉制藥有限公司；生產批號：19051411）+吉西他濱（江蘇豪森藥業集團有限公司；生產批號：619191207）+碘化油乳劑（煙臺魯銀藥業有限公司；生產批號：1901081）交替，最后予300～500 μm 微球或明膠海綿顆粒栓致腫瘤無明顯染色。每個月介入治療1 次，共治療1～2 次。

對照組單純行化療栓塞術治療。單純灌注鉑類、表阿霉素+吉西他濱+碘化油乳劑。每個月介入治療1次，共治療1～2 次。

兩組患者治療期間禁用其他藥物。

1.4 觀察指標與評價標準

比較兩組患者的治療效果、 不良反應發生情況，比較兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS評分。

①治療效果。完全緩解（CR）：病灶完全壞死，增強CT 無強化且至少維持4 周；部分緩解（PR）：活性灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少30%及以上，且至少維持4 周；穩定（SD）：活性灶的兩徑乘積縮小＜30%或增大≤20%，且無新病灶出現；進展（PD）：活性灶的兩徑乘積增大＞20%，或出現新病灶。總有效率（%）=（CR+PR）例數/總例數×100%[5]。②不良反應。包括白細胞下降、消化道反應、疼痛反應、發熱。③KPS 評分。100 分：正常，無癥狀和體征；90 分≤KPS評分＜100 分：能進行正常活動，有輕微癥狀和體征；80 分≤KPS 評分＜90 分：勉強進行正常活動，有一些癥狀或體征；70 分≤KPS 評分＜80 分： 生活能自理，但不能維持正常生活和工作；60 分≤KPS 評分＜70分：生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；KPS 評分＜60 分：常需要人照料[6]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者的白細胞下降、消化道反應、疼痛反應、發熱發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

2.3 兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS評分的比較

兩組患者術后12 個月的生存率、KPS 評分與術后6 個月比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者術后6 個月的生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者術后12 個月的生存率高于對照組，術后6、12 個月的KPS 評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者隨訪6、12 個月后的生存情況以及KPS 評分的比較

3 討論

臨床研究表明，惡性腫瘤組織內存在著不同程度的低pH 狀態，其主要機制為惡性腫瘤細胞通過葡萄糖無氧酵解獲得能量（即使在氧供應充分的條件下）且產生大量的乳酸，惡性腫瘤組織內外微環境可能是酸性狀態并與之適應[7]。此種狀態因腫瘤的生長部位、分化程度及時間而變化，且與腫瘤細胞耐低氧低糖及多化療藥抗藥性相關。國內動物實驗及臨床探索也表明，腫瘤內注射碳酸氫鈉，破壞其微環境，去除癌細胞中乳酸分解出的氫離子，使癌細胞葡萄糖利用率降低，尤其聯合肝動脈化療栓塞術阻斷癌細胞葡萄糖供應能夠提高腫瘤的治療效果[8-10]。

Zhang[11]的研究指出，無論腫瘤處于快速生長階段還是晚期階段，機體內部抗腫瘤免疫反應始終存在，但是因腫瘤內微環境抑制而無法發揮效用。罌粟堿半衰期為0.5～2 h，對周圍血管擴張強于腦及冠狀血管，對平滑肌有直接的非特異性松弛作用，其加入靶向腫瘤內高乳酸環境肝動脈化療栓塞術理論上可進一步提升灌注、栓塞程度，激發機體抗腫瘤免疫反應，提高臨床療效[12-14]。本研究中應用Seldiger 術穿刺股動脈向惡性腫瘤血管內灌注碳酸氫鈉、 罌粟堿，先通過罌粟堿快速擴張腫瘤血管，鉑類灌注后再類三明治方法碘油化療乳劑與碳酸氫鈉交替，最后顆粒栓塞腫瘤供血動脈主干遠端，在阻斷腫瘤營養供應的同時能很大程度及時有效地保持腫瘤微環境堿化及局部化療藥高濃度，降低腫瘤細胞對低氧低糖及多種化療藥的耐受性，同時提高機體的抗腫瘤免疫反應，加速、加重腫瘤細胞凋亡[15]。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）； 觀察組患者術后12 個月的生存率高于對照組，術后6、12 個月的KPS 評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示此方案對實體惡性腫瘤化療栓塞術有顯著的增效作用。本研究結果還顯示，在安全性方面，兩組患者的白細胞下降、消化道反應、疼痛反應、發熱發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示灌注碳酸氫鈉、罌粟堿不會明顯增加不良反應，安全性良好。

國內有研究認為，傳統的TACE 方案，聯合經導管灌注增強免疫藥物、抗腫瘤血管生成藥物等配合使用有一定的效果，同時也增加了治療費用，使得部分患者難以接受[16]。有學者研究認為，在TACE 治療的同時，配合動脈灌注碳酸氫鈉治療肝癌，可以明顯延長患者的生存時間，而且毒副作用小[17]。分析其治療機制，主要是實體腫瘤細胞在氧氣充足的情況下發生糖酵解，產生乳酸。腫瘤組織本身血管功能不健全，對于乳酸的清除率較低，機體大量積聚乳酸，形成高乳酸微環境。乳酸的作用一方面能夠抑制細胞周期蛋白的表達，從而將腫瘤細胞抑制在細胞周期的G0 期，使其處于低消耗休眠狀態；另外一方面，能激活腫瘤細胞自噬過程；第三方面，可以抑制腫瘤細胞凋亡，從而避免因細胞能量供給不足而發生的大量凋亡情況。TACE 的治療方式，主要是通過栓塞腫瘤滋養動脈，從而達到治療的效果，高的乳酸環境則成為了腫瘤細胞的保護傘，使得抗腫瘤效果下降。經導管向腫瘤組織內灌注碳酸氫鈉，經酸堿中和反應，轉變酸性微環境，削弱腫瘤細胞耐受葡萄糖剝奪的能力，從而提高治療效果。整個治療過程中，不增加操作難度，保留了化療藥物的殺傷效果，安全可靠。手術過程中，微導管需要盡可能的超選至每一條腫瘤供血動脈，灌注和栓塞交替進行，延長碳酸氫鈉和腫瘤組織的接觸時間，優先處理動靜脈瘺，盡量避免栓塞不足和栓塞過度情況的發生。經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯合罌粟堿的使用，在很大程度上提高了患者的治療效果，改善了患者的生存質量。

綜上所述，經靶動脈超選灌注碳酸氫鈉聯合罌粟堿能夠提高實體惡性腫瘤化療栓塞術的治療效果，延長生存時間，改善患者的生活質量，且該技術單次治療幾乎不增加不良反應及費用，且降低治療頻次，有較大的臨床應用價值。