24例家族性良性慢性天皰瘡患者臨床資料分析

邵麗芳 李園園

空軍特色醫學中心皮膚科，北京 100142

家族性良性慢性天皰瘡（familialbenignchronicpemphigus，FBCP）最早由Hailey 兄弟報道，又稱Hailey-Hailey 病（HHD），是一種常染色體顯性遺傳病，致病基因定位于3q21-24，為編碼鈣泵的基因ATP2C1 突變，致使棘層細胞黏附障礙[1]。臨床多表現為受到外界刺激后皺褶部位反復出現紅斑、水皰、糜爛、滲出。雖然目前對該病發生的分子機制的研究逐漸深入，但仍無特效治療方法。皮疹容易反復發作，持續終生，期間很少有長時間的消退期。部分患者皮損可產生惡臭甚至限制活動，嚴重影響患者的生活質量。HHD 發病率低，估計人群發病率為1∶40 000[2]，且皮疹表現多樣，故早期易誤診，多診斷為濕疹、股癬、天皰瘡、間擦疹等。本研究回顧性分析我科收治的24 例HHD 住院患者的臨床資料，旨在提高對本病診斷和治療的認識，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查閱1999年1月～2018年12月我科收治的24例HHD 住院患者的臨床資料。所有患者均于我院或外院行組織病理檢查，結合臨床表現明確診斷為HHD。對所有患者的誘發加重因素、臨床表現、誤診情況、實驗室檢查、 治療等方面的臨床資料進行回顧性分析。本研究經過我院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，計數資料用率表示，采用描述性分析。

2 結果

2.1 一般資料

24 例患者中，男19 例，女5 例，男女比例為3.8∶1；入院年齡31～70 歲，平均（49.54±9.02）歲；初次發病年齡13～47 歲，平均（31.04±9.49）歲；具有家族史者18 例。18 例具有家族史患者的親屬患病數為男19 例，女26例。

2.2 誘發加重因素

24 例患者中，8 例無明顯誘發及加重因素；12 例自覺與季節相關，其中11 例夏季加重，1 例冬季加重；2 例摩擦后加重；4 例與飲食相關，其中2 例與飲酒相關，2 例與食用火鍋及辛辣刺激性食物相關；1 例因上呼吸道感染誘發加重。

2.3 皮疹初發部位及累及部位

初發患者多為多部位累及。其中腹股溝、腋窩為最常見的初發部位，分別占45.8%、37.5%，其次為頸部（16.7%）、腹部（12.5%）、肛周（8.3%）、陰囊（8.3%）、腘窩（4.2%）（圖1）。反復發作后其中3 例累及全身，占比12.5%。

圖1 皮損初發部位

2.4 誤診情況

患者就診于我科時HHD 的病程為5～30年，診斷為HHD 之前多經歷誤診，其中10 例曾被誤診為濕疹，1 例被誤診為體癬，2 例被誤診為天皰瘡。

2.5 實驗室檢查

患者入院后行血常規、尿常規、便常規、生化全套等化驗。24 例患者中，2 例白細胞>10.0×109/L，分別為14.4×109/L、12.6×109/L；2 例中性粒細胞>7.5×109/L，分別為9.9×109/L、8.2×109/L；3 例嗜酸性粒細胞>0.5×109/L，分別為1.2×109/L、0.9×109/L、0.8×109/L；1 例患者創面細菌培養示大腸埃希菌、銅綠假單胞菌陽性，真菌培養示白色念珠菌陽性；1 例患者膿液培養克氏庫克菌陽性；2 例患者皮損邊緣真菌鏡檢陽性。

2.6 治療

24 例患者住院期間均接受綜合治療。局部治療：患者入院后早期皮疹多表現為滲出、糜爛，給予強氧化離子水或1∶1000 黃連素液或0.1%依沙吖啶溶液，配合頻譜治療，后期多以外用激素配合抗生素治療。全身治療：9 例患者使用抗生素、雷公藤多苷片、復方甘草酸苷注射液；4 例患者使用抗生素、 復方甘草酸苷注射液；4 例患者使用抗生素、雷公藤多苷片；2 例患者使用復方甘草酸苷注射液、雷公藤多苷片，其中16 例（84.2%）患者5～7 d 緩解。4 例患者使用激素治療，用量10～50 mg/d，其中3 例患者入院前長期反復使用激素，1 例患者因早期診斷為天皰瘡長期使用激素20 余年，入院明確診斷后早期未使用激素，患者住院期間出現發熱伴腹瀉，使用抗生素、益生菌、蒙脫石散等對癥治療無效，給予靜脈滴注甲潑尼龍40 mg 后癥狀緩解。1 例患者因入院前反復使用激素，拒絕再次使用激素治療，給予雷公藤多苷片、抗生素、復方甘草酸苷注射液等治療無效，最終給予環孢素軟膠囊3.2 mg/（kg·d）后皮疹好轉（圖2）。24 例患者中使用抗生素者20 例，其中10 例應用米諾環素膠囊，50～100 mg/次，bid；4例使用頭孢類抗生素；2 例使用左氧氟沙星氯化鈉注射液；1 例使用阿奇霉素片；1 例合并肺炎患者聯合使用米諾環素膠囊及頭孢曲松鈉注射用粉針；1 例合并咽炎患者聯合使用米諾環素膠囊及依替米星氯化鈉注射液；1 例發熱伴腹瀉患者先后使用阿奇霉素注射用粉針及左氧氟沙星氯化鈉注射液。

圖2 治療方案

2.7 用藥后不良反應

治療過程中2 例患者靜脈滴注復方甘草酸苷注射液后出現血壓升高，分別為150/90、160/100 mmHg，停用復方甘草酸苷注射液后血壓逐漸恢復；3 例患者出院前復查肝功能指標稍高，其中3 例患者丙氨酸轉氨酶升高，分別為60、80、58 U/L，1 例天門冬氨酸轉氨酶升高，為50 U/L。

3 討論

3.1 發病機制及臨床特點

HHD 是顯性遺傳病，遺傳基因定位于3q21-24，與ATP2C1 基因突變有關，不同家系、種族具有多種突變位點[3]。ATP2C1 基因編碼的蛋白質是一種鈣泵ATP 酶，該酶功能異常使高爾基體鈣富集減少，從而橋粒蛋白缺失，造成棘層細胞松解。此外，氧化應激反應、miR-125b 表達增多、角質形成細胞分化信號通路中notch1 和p63 蛋白下調也與該病相關[4]。該病男女發病率大致一致，但本組病例中男女患病比例為3.8∶1，男性占79.1%，與既往報道一致，均顯示男性患者占比較多[5]。納入家族中患病者，男女比例為1.2∶1，男性占55.0%，男女患病率幾乎一致。提示該病雖為顯性遺傳病，男女患病率較接近，但可能因男性出汗更多，臨床癥狀更重，故就診意愿更強，而雄激素是否對該病嚴重程度有影響尚無明確報道。本組病例發病年齡13～47 歲，皮疹主要累計腹股溝及腋窩，其次為頸部、腹部、肛周、陰囊及腘窩。少數患者反復發作皮疹泛發，考慮為自身敏感反應。本病最常見誘因為夏季濕熱氣候，其次為飲食辛辣刺激性食物及摩擦，因此保持局部清潔干燥最為重要。

3.2 組織病理與鑒別診斷

該病發病率較低，臨床皮疹表現多樣，可表現為紅斑基礎上的水皰、大皰、糜爛、濕潤的增殖面，也可表現為少見的斑丘疹、角化性丘疹、乳頭瘤樣增殖。繼發細菌或真菌感染后皮疹表現更為多樣，且該病可局限于單一部位或者泛發，故臨床工作中多易誤診，可與濕疹、股癬、天皰瘡、反向型銀屑病、毛囊角化病、皺褶部位網狀色素異常、復發性線性棘層松解性皮膚病等相鑒別。該病組織病理表現為基底層上方棘層松解，出現裂隙或水泡，大部分表皮內出現部分性或完全性棘刺松解如倒塌的墻磚；真皮淺層水腫，真皮淺層血管周圍可見以淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤；免疫熒光檢查陰性。應全面結合患者的家族史、組織病理及免疫病理檢查診斷。

3.3 國內外治療方案

該病尚無特殊療法，顧恒等[5]報道氨苯砜、潑尼松、雷公藤和抗生素聯合療法起效快效果好。田洪青等[6]報道聯合應用阿維A、雷公藤、氨苯砜和抗生素配合局部濕敷病情能迅速控制。阿拉騰楚魯等[7]報道了激素聯合抗生素治療效果較好，牛慧卿等[8]報道激素聯合雷公藤療效較好。國外對該病藥物治療方法的報道多為少數病例，其中包括局部使用抗生素、激素、氧化鋅乳膏、他克莫司、他卡西醇等，口服激素、抗生素、環孢素、甲氨蝶呤、維甲酸類藥物、α-促黑激素類似物、格隆溴銨片、阿普斯特等[9-11]。維甲酸類藥物對該病是否有效尚存在爭議[6，12-13]。本研究顯示使用抗生素、雷公藤多苷片、復方甘草酸苷注射液配合局部對癥治療效果較好，副作用較少。其中抗生素以米諾環素最為常用，用量50～100 mg/次，bid。此系統用藥方案的選擇主要基于以下幾點：①雷公藤多苷片具有免疫抑制、免疫調節及抗炎作用；②復方甘草酸苷注射液具有類固醇樣抗炎作用，同時能保護肝臟細胞減少雷公藤多苷片對肝臟的損傷；③米諾環素為四環素類抗生素，對病原菌具有較好的抑制作用，此外，該藥能抑制免疫反應，通過抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-8（IL-8）的生成，抑制中性粒細胞向表皮的趨化；通過抑制補體C3 轉化為活性物質，抑制C5a 的生成[14]。系統治療能迅速緩解病情，但不能抑制復發。國內外外科專家嘗試采用皮膚磨削來延緩復發，但容易導致功能障礙。

近年來光電技術在該病的應用報道也較多，比如超脈沖CO2激光通過清除表達缺陷的角質形成細胞，引發真皮乳頭層纖維化起到治療和預防復發的作用[15]，但該治療方法疼痛較重，部分患者難以耐受。光動力技術也有報道，但具體作用機制尚不清楚，猜測可能是光敏劑在皮損積聚，干擾了線粒體、溶酶體及內質網等細胞器的功能，也有學者認為是棘層松解性細胞可能存在異常細胞克隆，光敏劑選擇性破壞異常細胞從而起到治療作用[16]。另有電子束照射[17]等治療方法的報道。各種治療方法均有利有弊，筆者認為目前A 型肉毒素局部注射比較值得關注。肉毒素主要通過抑制神經末梢釋放乙酰膽堿引起的肌肉松弛麻痹和汗腺分泌。此外肉毒素還能通過抑制P 物質、降鈣素相關基因肽和谷氨酸等物質的釋放而抑制炎癥過程和過敏反應，目前主要應用于美容除皺及多汗癥的治療。自Lapiere 等[18]首次報道A 型肉毒素治療腋窩部位HHD 后，國外先后報道了多例A 型肉毒素單用或聯合藥物治療HHD 取得較好的效果[19-21]。國內相關病例報道罕見。

歸納局部注射A 型肉毒素治療HHD 有以下優勢：①對系統用藥治療抵抗的頑固性HHD 仍有效；②與脈沖激光、皮膚磨削術等治療方式相比，患者痛苦小，無需術后護理，治療后無瘢痕形成，基本無功能受限；③緩解期較長。因現有報道均為小樣本資料，故尚無A 型肉毒素對HHD 治療的共識。考慮HHD 難以治愈易反復發作，早期治療應盡量減少激素的使用，關注預防復發。該病發病率低，文獻報道各種治療方案涉及病例均較少，對其進行回顧性分析，對獲得更好的預防及個性化治療方案具有較高的意義。