胰激肽原酶聯(lián)合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床效果

曹春麗 張 靜 吳淑瓊▲ 熊 付

1.湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢 430015；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科，湖北武漢 430015

隨著我國人民生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率逐年上升。痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，目前病因尚未完全明確，神經(jīng)血供障礙可能是其重要的病因之一[1]，其臨床常表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]，是治療難度較高的糖尿病并發(fā)癥之一，單藥治療效果欠佳。普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的類似物，廣泛應(yīng)用于成人外周神經(jīng)痛的對癥治療[3]。胰激肽原酶作為一種微血管調(diào)節(jié)劑，臨床已廣泛應(yīng)用于糖尿病微循環(huán)障礙性疾病，在糖尿病周圍神經(jīng)病變中也取得了一定療效[4]?；诖?，本研究評估胰激肽原酶聯(lián)合普瑞巴林治療PDPN 的臨床效果及安全性，以期為PDPN 找到更有效的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1～12月在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的68 例PDPN 患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，每組各34 例。兩組患者的性別、體重指數(shù)（BMI）、年齡、糖尿病病程、血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）]、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與研究者簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 1999年2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②合并有一種或多種神經(jīng)病變，如腱反射減弱、肢體麻木、針刺樣或燒灼樣疼痛等，其中疼痛明顯；③四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他疾病，如頸腰椎病變、格林-巴利綜合征、中毒、腦梗死及其他可能導(dǎo)致外周神經(jīng)癥狀的病變；②存在嚴(yán)重的心、肝、腎、消化道及出血性疾?。虎鄞嬖诰裾系K[7]。

1.2 方法

所有患者均給予飲食控制，根據(jù)血糖水平口服降糖藥或者使用胰島素治療控制血糖，同時(shí)給予血壓、血脂管理等內(nèi)科基礎(chǔ)治療。對照組在此基礎(chǔ)上加用普瑞巴林膠囊（輝瑞制藥公司，生產(chǎn)批號：J40957）75 mg，2 次/d 治療；治療組加用胰激肽原酶腸溶片（常州千紅生化制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：031706051A），240 U，3 次/d，聯(lián)合普瑞巴林75 mg，2 次/d 治療，持續(xù)觀察8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)行視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分，測量患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度，記錄藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療前后采用VAS 對所有患者疼痛程度進(jìn)行評估：0 分無痛；1～3 分輕微疼痛；4～6 分中度疼痛；7～10 分劇烈疼痛[8]。應(yīng)用肌電/誘發(fā)電位測量系統(tǒng)（美國凱威）進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測，測定兩組患者治療前后肢體優(yōu)勢的正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）[9]。治療期間記錄兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。狀和體征，所有患者堅(jiān)持服藥8 周，不需要停藥或特殊處理。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組患者一般資料的比較（±s）

1 mmHg=0.133 kPa

對照組治療組34 34 17/17 18/16 25.44±3.62 25.92±4.45 67.3±6.9 68.1±7.2 13.2±4.7 13.7±5.1 129.1±13.8 129.2±14.5 76.4±14.3 75.2±13.4 4.46±0.54 4.51±0.69 1.60±0.57 1.61±0.60 34.1±7.1 33.5±6.4 68.1±10.9 67.2±11.3組別 例數(shù) 性別（男/女，例）BMI（kg/m2）年齡（歲）糖尿病病程（年）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）ALT（U/L）Cr（μmol/L）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS 評分的比較

兩組患者治療前的VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的VAS 評分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患者治療后的VAS 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后VAS 評分的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后VAS 評分的比較（分，±s）

與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組治療組34 34 8.22±2.42 8.31±2.33 4.41±1.02*2.36±0.81*#

2.2 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較

兩組患者治療前的SNCV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的SNCV 均高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組患者治療后的SNCV 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前的MNCV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后的MNCV 高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組患者治療后的MNCV 與同組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后的MNCV 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s，±s）

表3 兩組患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較（m/s，±s）

與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 SNCV正中神經(jīng) 脛神經(jīng)MNCV正中神經(jīng) 脛神經(jīng)對照組（n=34）治療前治療后治療組（n=34）治療前治療后41.29±6.33 44.37±7.16*42.19±5.22 44.98±4.23*36.81±7.26 36.92±5.71 36.44±5.61 37.41±7.12 40.82±4.95 48.75±6.53*#41.42±6.75 48.46±5.62*#36.43±7.32 41.86±7.01*#37.12±5.49 42.75±6.43*#

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

所有患者治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能均未見明顯異常，不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、水腫、惡性、乏力等癥

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

PDPN 屬于糖尿病慢性并發(fā)癥之一，早期主要表現(xiàn)為肢端感覺異常（冷感、蟻行感）、燒灼感、刺痛、麻木等感覺神經(jīng)病變癥狀，晚期可表現(xiàn)為肌張力下降，肌力減弱，甚至肌萎縮等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的癥狀，病程中行肌電圖檢查可發(fā)現(xiàn)不同程度神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[10]。目前研究認(rèn)為代謝紊亂、神經(jīng)血供障礙、氧化應(yīng)激損傷、醛糖還原酶的激活、自身免疫等均可能參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，是治療難度較大的糖尿病慢性并發(fā)癥之一[11]。單藥治療效果欠佳，臨床上現(xiàn)多采用對因與對癥治療相結(jié)合，即在控制血糖等內(nèi)科常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采用改善神經(jīng)營養(yǎng)及血供、抗氧化應(yīng)激等對因治療輔以緩解疼痛等對癥治療的綜合治療措施，以期緩解PDPN 患者的癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[12]。

普瑞巴林是一種親脂性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸類似物，能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的一種亞基蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，抑制去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、P 物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及抑制神經(jīng)元過度興奮，進(jìn)而有效控制神經(jīng)性疼痛和痛覺超敏。普瑞巴林已廣泛應(yīng)用于帶狀皰疹所致疼痛，2004年起在美國開始用于PDPN 的治療[13]。Parsons 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致的中度抑或重度的神經(jīng)痛，普瑞巴林均能有效緩解，且對于重度神經(jīng)痛的效果要優(yōu)于中度。其更進(jìn)一步研究證實(shí)，無論是1 型還是2 型糖尿病，普瑞巴林均可顯著改善疼痛和睡眠質(zhì)量，且療效在兩種糖尿病之間沒有臨床意義的差異[15]。本研究采用普瑞巴林治療作為PDPN 的對癥治療措施，觀察到兩組患者治療后的VAS 評分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中對照組患者單用普瑞巴林，提示單用普瑞巴林對癥治療PDPN 有效，與上述Parsons 等[14-15]研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究通過檢測神經(jīng)傳導(dǎo)速度來觀察患者神經(jīng)功能的變化，結(jié)果顯示，雖然對照組治療后的MNCV 與同組治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但對照組患者治療后的SNCV 高于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示單用普瑞巴林可能也有一定程度的修復(fù)感覺神經(jīng)功能的作用，但具體機(jī)制不明，在本課題組后期的研究中會(huì)進(jìn)一步涉及。

胰激肽原酶為一種蛋白水解酶，存在于機(jī)體的胰腺、唾液及頜下腺中，可作用于激肽原釋放出激肽，從而起到舒張毛細(xì)血管、擴(kuò)張小動(dòng)脈的作用；同時(shí)作為活化因子，可激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而降低血液黏度，增加毛細(xì)血管通透性和血流量，改善患者的缺血缺氧狀況。目前已廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病、糖尿病眼病等糖尿病微血管并發(fā)癥[16]。近期Jin 等[17]研究證實(shí)，胰激肽原酶為治療2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者安全有效的藥物。基于此，本研究聯(lián)合胰激肽原酶和普瑞巴林治療PDPN 以觀察效果，結(jié)果顯示，治療組通過胰激肽原酶聯(lián)合普瑞巴林聯(lián)合治療PDPN后的VAS 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示兩藥聯(lián)合治療改善疼痛的效果更佳。同時(shí)本研究觀察到，治療組患者治療后的SNCV 和MNCV 分別高于同組治療前，且與對照組治療后的同指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示此兩藥聯(lián)合治療可同時(shí)提高PDPN 患者的SNCV 和MNCV。其機(jī)制可能主要與胰激肽原酶改善受損神經(jīng)的血供、緩解患者的缺血缺氧狀況從而減少局部的氧化應(yīng)激有關(guān)，此作用機(jī)制可從病因上治療PDPN，與普瑞巴林對癥治療形成機(jī)制互補(bǔ)，從而更有效地緩解疼痛、提高患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度。治療過程中，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示兩藥聯(lián)合治療為PDPN 安全有效的治療措施。

綜上所述，胰激肽原酶聯(lián)合普瑞巴林治療PDPN，可有效改善疼痛、痛覺超敏等臨床癥狀，同時(shí)提高患者的SNCV 和MNCV，效果優(yōu)于單用普瑞巴林治療者，臨床應(yīng)用安全。