經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌療效及對血清金屬蛋白酶-9、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶2、環(huán)氧合酶-2水平的影響

夏 爽，曹 敏，席 翔

(成都市第三人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610000)

膀胱癌是目前泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤[1]，臨床上根據(jù)腫瘤細(xì)胞是否浸潤肌層將膀胱癌分為非肌層浸潤性以及肌層浸潤性，其中以非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)居多，占75%以上，現(xiàn)階段以手術(shù)治療為主[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是各大指南中治療NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，可切除肉眼可見的全部腫瘤，并根據(jù)其組織的病理結(jié)果進(jìn)行分期，為后續(xù)治療提供依據(jù)[3]。但該術(shù)式具有較高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，研究[4]表明TURBT術(shù)并不能完全切除腫瘤，腫瘤殘余率高達(dá)20%-78%，嚴(yán)重影響患者病理分期判斷準(zhǔn)確率。而經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)(ERBT)可較好的解決上述問題，且術(shù)中采用激光輔助進(jìn)行，可顯著提高安全性以及腫瘤切除率[5]。血清金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶2(Rock-2)、環(huán)氧合酶-2(Cox-2)水平均是與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的因子，目前國內(nèi)尚未明確ERBT術(shù)式療效的優(yōu)勢是否與上述因子水平的改善有關(guān)。本研究探討ERBT術(shù)治療NMIBC療效及對血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2018年10月我院診治的NMIBC患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；②均在本院接受手術(shù)治療；③TNM分期為Ta～T1期；④患者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在放化療史者；②合并免疫功能、凝血功能障礙者；③合并其他惡性腫瘤者；④存在手術(shù)禁忌證者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組與對照組各75例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法對照組采用TURBT術(shù)。患者持續(xù)硬膜外麻醉，取截石位。選取等離子電切鏡，設(shè)置電切功率為160 W、電凝功率為80 W。常規(guī)消毒后經(jīng)尿道置入膀胱鏡，對膀胱內(nèi)部情況、腫瘤的位置、大小和形態(tài)等進(jìn)行觀察，并進(jìn)行標(biāo)記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。對腫瘤根部進(jìn)行電凝處理，然后通過電切逐層分開腫瘤組織至顯露出肌層纖維組織為止，電凝止血并切除腫瘤后，繼續(xù)電凝腫瘤周圍2 cm內(nèi)的正常組織，最后通過創(chuàng)緣、創(chuàng)面基底去活檢確認(rèn)無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內(nèi)沖出腫瘤組織，并送檢。

表1 兩組一般資料比較

研究組采用ERBT術(shù)。患者持續(xù)硬膜外麻醉，取截石位。常規(guī)消毒后經(jīng)尿道置入膀胱鏡，對膀胱內(nèi)部情況、腫瘤的位置、大小和形態(tài)等進(jìn)行觀察，并進(jìn)行標(biāo)記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。在腫瘤底部注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，通過形成化療溶液水墊增高腫瘤基底。選取1470半導(dǎo)體激光系統(tǒng)，設(shè)置功率為60～80 W，經(jīng)操作孔置入激光光纖，通過激光消融血管，并對較粗的血管進(jìn)行阻斷，從腫瘤基底開始采用電灼對要切除的范圍進(jìn)行標(biāo)記，然后使用激光完整切除整個(gè)腫瘤經(jīng)肌層，并燒灼瘤體周圍2 cm內(nèi)的正常組織，最后通過創(chuàng)緣、創(chuàng)面基底去活檢確認(rèn)無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內(nèi)沖出腫瘤組織，并送檢。

1.3 觀察指標(biāo)①圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、首次下地時(shí)間、首次進(jìn)食時(shí)間及住院時(shí)間。②血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平：患者于術(shù)前1d及術(shù)后3d采取空腹靜脈血，離心分離后取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9因子和Rock-2因子水平，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)檢測血清COX-2因子水平，儀器和試劑均由上海百蕊生物科技有限公司提供。③術(shù)后并發(fā)癥情況：閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率。④預(yù)后情況：術(shù)后通過復(fù)診、上門詢問、電話等形式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間1年，統(tǒng)計(jì)兩組術(shù)后一年復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較研究組手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、首次下地時(shí)間等圍術(shù)期指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)對比

2.2 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較術(shù)前1 d以及術(shù)后3 d兩組間血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與術(shù)前1 d比較，術(shù)后3 d兩組上述指標(biāo)水平均降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況比較研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(χ2=4.127，P<0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況比較 [n(%)]

2.4 兩組預(yù)后情況比較研究組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)5例(6.67%)，對照組復(fù)發(fā)13例(17.33%)，研究組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=4.040，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組預(yù)后情況比較

3 討論

膀胱癌的發(fā)生會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血尿、膀胱刺激癥、排尿困難等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命健康。流行病學(xué)調(diào)查顯示膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，其發(fā)病率隨年齡的增長而增生[7]，其發(fā)病原因包括內(nèi)在遺傳和外在環(huán)境兩種因素，研究[8]顯示吸煙、職業(yè)暴露、慢性感染、不良飲食習(xí)慣等均是導(dǎo)致膀胱癌發(fā)生的高危因素。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，膀胱癌的檢出率逐漸升高，臨床實(shí)踐證實(shí)早期診斷并給予積極治療可以減少膀胱癌患者的死亡率，提高其生活質(zhì)量[9]。NMIBC作為發(fā)病率較高的膀胱癌類型，雖然TUBRT以及術(shù)后的化療、免疫治療等可較好的改善患者癥狀，但是仍有50%以上的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象，15%左右的患者最終會進(jìn)展為MIBC。楊誠等[10]研究顯示腫瘤的高殘余率是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的主要原因，而上述不足之處也是臨床研究者需要探索解決的重點(diǎn)。

有學(xué)者[11]提出ERBT術(shù)式，并認(rèn)為該術(shù)式可較好的保留腫瘤的完整性，有利于術(shù)者對于腫瘤病理分期的準(zhǔn)確判斷，從而為后續(xù)治療方案的制定提供更可靠的依據(jù)。ERBT術(shù)式最早是由Kawada等在1997年提出來的，并經(jīng)由后續(xù)學(xué)者的進(jìn)一步完善逐漸形成，主要是先利用在距離腫瘤基底部位2 cm處采用激光標(biāo)記腫瘤切除范圍，然后通過對黏膜下層到肌層進(jìn)行切割剝離，從而使腫瘤形成一個(gè)蒂，最終達(dá)到完整切除的目的。李昱亮等[12]研究顯示該術(shù)式顯著縮短了手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、住院時(shí)間等，可促進(jìn)圍術(shù)期的恢復(fù)。本研究也顯示研究組患者手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗時(shí)間、首次下地時(shí)間等圍術(shù)期指標(biāo)顯著低于對照組，與上述研究結(jié)果相一致，同時(shí)術(shù)后并發(fā)癥也明顯少于對照組，提示ERBT術(shù)式可改善圍術(shù)期指標(biāo)，進(jìn)一步凸顯了其優(yōu)勢。與TUBET術(shù)相比較，該術(shù)式在手術(shù)過程中通過激光助力治療后切割能力增強(qiáng)，且激光無電流產(chǎn)生，可避免術(shù)中因閉孔神經(jīng)反射而出現(xiàn)膀胱穿孔，減少術(shù)中出血，從而有利于給術(shù)者提供一個(gè)更為清晰的術(shù)野，可提高對于切割范圍和深度的精準(zhǔn)度，減少甚至避免不必要的損傷，達(dá)到縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間的目的[13]；且術(shù)后并發(fā)癥的減少也有利于術(shù)后恢復(fù)。但尹永華等[14]研究顯示ERBT術(shù)與TUBRT術(shù)的手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮其原因可能與本研究選取的病例膀胱腫瘤位置較容易實(shí)施切除、或者腫瘤體積較小有關(guān)。李亞偉等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)ERBT對于腫瘤位于前壁、底部和頂?shù)捉唤缣帟r(shí)會增加切除難度，而腫瘤體積較大也會增加將其完整取出體外的難度。此外，筆者認(rèn)為術(shù)者的臨床經(jīng)驗(yàn)也是影響手術(shù)時(shí)間的重要因素。因此，對于手術(shù)時(shí)間的影響的研究還有待于后期采取多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移是一個(gè)較為復(fù)雜的過程，在此過程中有部分血清因子會起到直接或間接的促進(jìn)作用，其中血清MMP-9可影響癌細(xì)胞介導(dǎo)的降解活動破壞基底膜，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤；Rock-2可通過磷酸化/脫磷酸化級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)微絲骨架的聚合，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移；Cox-2可通過促進(jìn)細(xì)胞增殖以及血管形成、抑制免疫功能正常發(fā)揮等參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。本研究顯示術(shù)前1d兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，術(shù)后3d兩組上述指標(biāo)水平均有所降低，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ERBT治療NMIBC的效果與TURBT相當(dāng)，但前者更具有優(yōu)勢，可減少疾病的復(fù)發(fā)情況。TURBT術(shù)式在實(shí)施過程中由于擔(dān)心誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等難以較好的掌握腫瘤切除的范圍和深度，易導(dǎo)致腫瘤殘留，且術(shù)中操作易導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞脫落播散，增加腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)。而ERBT術(shù)式通過光纖在距離腫瘤基底邊緣2 cm處劃分切除范圍，可盡可能的減少術(shù)中肉眼難以看見的腫瘤殘留；術(shù)中切除腫瘤利用激光進(jìn)行，并阻斷基底血管，可減少切除過程中對腫瘤的擠壓以及完整性的破壞，降低腫瘤種植復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；完整腫瘤標(biāo)本更有利于術(shù)者對于腫瘤分期、分級的準(zhǔn)確判斷，從而為后續(xù)化療以及預(yù)后評估提供更準(zhǔn)確的依據(jù)，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，相比于既往研究中的ERBT術(shù)式，本研究采取吉西他濱作為擴(kuò)張液，一方面該藥物作為一種新型抗癌藥物，可殺傷膀胱黏膜上殘留的癌細(xì)胞，抑制周圍淋巴引流區(qū)的癌細(xì)胞，較好的殺滅癌細(xì)胞，抑制腫瘤再生以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，起到區(qū)域性化療作用；另一方面化療溶液水墊的形成可將膀胱基底上抬，更利于后續(xù)激光對膀胱腫瘤的整塊切除。

綜上所述，ERBT可降低血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平，其治療NMIBC的效果與TURBT相當(dāng)，但該術(shù)式減少術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)患者恢復(fù)，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，更具有優(yōu)勢。