高血壓患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)損傷研究進(jìn)展

胡金明 綜述，鐘 萍△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

冠狀動(dòng)脈最主要的功能就是保證心肌的灌注，當(dāng)冠脈的阻力上升時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌灌注減少，導(dǎo)致心肌重構(gòu)。冠狀動(dòng)脈的阻力主要來(lái)自于血管壁內(nèi)的微血管，即使冠狀動(dòng)脈造影正常的血管，由于微血管阻力的增加也會(huì)導(dǎo)致心肌缺血[1]。同時(shí)，微血管是血管樹(shù)發(fā)揮作用最為主要的血管，能夠向細(xì)胞運(yùn)送氧氣并清除代謝廢物，微血管的功能障礙是心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)及惡化原因之一[2]。研究表明，高血壓會(huì)損害冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)以及功能，且高血壓對(duì)微循環(huán)的損害會(huì)早于其他動(dòng)脈[3]。本文針對(duì)高血壓微循環(huán)功能障礙近年來(lái)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 微循環(huán)損傷病理生理

1.1 結(jié)構(gòu)障礙

1.1.1微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變 高血壓會(huì)導(dǎo)致微血管數(shù)量減少，縮小血管內(nèi)徑，從而加重心臟后負(fù)荷，增加心臟做功，減少心肌灌注比[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，冠脈微循環(huán)指數(shù)(index of microcirculation resistance，IMR)的升高也與高血壓有著密切的關(guān)系，IMR升高會(huì)加重心肌缺血。同時(shí)，微血管結(jié)構(gòu)改變會(huì)加速高血壓進(jìn)程，引起左心室肥厚及損傷心室舒張功能。左心室肥厚時(shí)，肥大的心肌以及增厚的間質(zhì)纖維會(huì)壓迫微血管，使微血管阻力增大；同時(shí)，間質(zhì)纖維和纖維化后的血管也會(huì)降低左心舒張功能，加上血管壁纖維彈性改變使微血管舒張功能降低，也會(huì)增加微循環(huán)阻力[6]。微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變和高血壓進(jìn)程以及高血壓性心臟病互為因果，形成惡性循環(huán)。

1.1.2微血管阻塞 高血壓患者冠心病的患病率是未患高血壓病患的2～5倍[7]，資料顯示，高血壓患者急性冠脈綜合征的患病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血壓正常者[8]。急性冠脈綜合征患者凝血功能會(huì)過(guò)度激活，導(dǎo)致原位血栓的形成堵塞微血管；同時(shí)破裂的斑塊也會(huì)機(jī)械栓塞微血管[9]。急性冠脈綜合征患者在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)過(guò)程中會(huì)破壞血栓，被破壞的血栓會(huì)釋放出不穩(wěn)定的斑塊以及微小血栓，隨著血液的流動(dòng)堵塞微血管，增高微循環(huán)阻力，造成心肌供血不足[10]。

1.2 功能障礙

1.2.1交感神經(jīng)過(guò)度激活 高血壓患者的交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，這會(huì)促進(jìn)高血壓病的進(jìn)程[11]。交感神經(jīng)的活躍也可以導(dǎo)致心臟重構(gòu)。丁宇等[12]通過(guò)切除大鼠的頸交感神經(jīng)干發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的大鼠交感神經(jīng)活性降低，左心室的肥厚以及心肌纖維化會(huì)被明顯抑制。此研究進(jìn)一步證實(shí)了交感神經(jīng)過(guò)度激活會(huì)引起左心室肥厚以及心肌纖維化。上文中已提到，肥大的心肌以及纖維化改變可使微血管阻力增加，導(dǎo)致心肌缺血[6]。另一方面，因?yàn)榻桓猩窠?jīng)在升高血壓的同時(shí)也能加快心率，所以高血壓患者的心率和血壓呈正相關(guān)[13]。冠狀動(dòng)脈在舒張期血流量達(dá)到最大，心率加快會(huì)使舒張期縮短，降低冠狀動(dòng)脈血流量，影響微循環(huán)功能。

1.2.2微循環(huán)內(nèi)皮功能障礙 高血壓可以通過(guò)減少一氧化氮(NO)的釋放、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RASS)系統(tǒng)的過(guò)度激活、Hcy的升高以及增強(qiáng)炎性反應(yīng)等途徑損傷內(nèi)皮細(xì)胞[14]。心肌再灌注過(guò)程中釋放的氧自由基會(huì)使損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞水腫，堵塞微血管[10]。其次，冠狀動(dòng)脈微血管的阻力直接依賴(lài)于冠狀動(dòng)脈微動(dòng)脈的血管平滑肌功能[13]。微血管平滑肌細(xì)胞受損后，對(duì)血管活性藥物的反應(yīng)會(huì)降低，激活自我調(diào)節(jié)功能，平滑肌過(guò)度增生，導(dǎo)致微血管舒張功能下降[15]。

2 微循環(huán)功能檢查方法

2.1 無(wú)創(chuàng)檢查

2.1.1心肌聲學(xué)造影(MCE) MCE用由紅細(xì)胞大小的微泡造影劑，在特殊的影像模式下觀測(cè)心肌微血管的灌注情況[16]。這種評(píng)估可以使用低機(jī)械指數(shù)(MI)和高M(jìn)I的成像技術(shù)進(jìn)行，高M(jìn)I需要先破壞被觀測(cè)心肌內(nèi)的所有造影劑氣泡，再使用間歇性高M(jìn)I和連續(xù)低MI進(jìn)行補(bǔ)充，通過(guò)峰值血流速度(MBF)和靜息血流速度的比值估測(cè)微血管的灌注情況[17]。

王胰等[18]通過(guò)對(duì)高血壓患者進(jìn)行MCE及平板運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心電圖聯(lián)合檢查。發(fā)現(xiàn)高血壓患者的心肌血流速度、心肌血容量、心肌血流量均降低，體現(xiàn)了高血壓的病患冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能會(huì)受到損傷，也證明了MCE能夠定性及定量的評(píng)估心肌灌注，幫助臨床做出更好的判斷。同時(shí)，MCE聯(lián)合可以定量評(píng)估心臟功能的平板運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心電圖，能精準(zhǔn)、敏感地評(píng)價(jià)心臟功能，為高血壓患者早期微血管功能障礙提供診斷依據(jù)。

2.1.2心肌磁共振顯像(CMR) CMR可通過(guò)使用軋?jiān)煊皠┑母叻直媛蕶z測(cè)手段，在藥物負(fù)荷下測(cè)量心肌灌注情況，間接評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能[19]。CMR具有高分辨率、無(wú)輻射、無(wú)能量衰竭的優(yōu)點(diǎn)，是一種能夠全面描述冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙的方法[20]。但軋?jiān)煊皠?duì)腎臟有毒副作用，會(huì)導(dǎo)致腎臟纖維化，導(dǎo)致腎臟功能?chē)?yán)重受損[21]，不適用于腎功能衰竭患者，特別是GFR<30 ml/min。

2.2 有創(chuàng)檢查

2.2.1冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve，CFR) CFR是藥物負(fù)荷時(shí)冠狀動(dòng)脈完全擴(kuò)張時(shí)的血流量(coronary blood flow，CBF)與安靜狀態(tài)下的比值[22]。CFR通過(guò)測(cè)量血管對(duì)藥物刺激擴(kuò)張的能力，間接的反映微循環(huán)功能，當(dāng)CFR<2.0提示微循環(huán)受到損傷[23]。

2.2.2IMR IMR是充血平均時(shí)間與冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力的乘積[24]，可以不依賴(lài)于血流動(dòng)力變化，獨(dú)立于心外膜狹窄之外定量評(píng)估冠脈微循環(huán)功能。相較于使用多普勒導(dǎo)絲測(cè)量的CFR，IMR具有相對(duì)容易測(cè)量、可重復(fù)性以及能夠針對(duì)微血管給出一個(gè)清晰數(shù)值的優(yōu)點(diǎn)；因此，IMR成為許多臨床試驗(yàn)最常用評(píng)估微血管功能的手段[25]。

3 治療方法

3.1 危險(xiǎn)因素控制研究表明，高血糖主要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等途徑破壞微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞功能；低密度脂蛋白膽固醇-C的升高會(huì)使冠脈造影無(wú)異常患者的IMR升高，兩者都可以導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障[26，27]。因此，對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的患者來(lái)說(shuō)，危險(xiǎn)因素的控制是必要措施。

3.2 經(jīng)典抗心肌缺血藥物

3.2.1鈣離子拮抗劑(CCB) 對(duì)于冠狀動(dòng)脈血管，CCB不僅能夠舒張直徑比較大的運(yùn)輸血管，也能夠擴(kuò)張直徑小的微血管。Masahior等對(duì)日本出院后3年長(zhǎng)期服用CCB的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用CCB能夠降低冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果正常但有心絞痛表現(xiàn)的患者的死亡率，并且患者胸痛發(fā)作的次數(shù)減少或者消失，但在一些女性患者中，大血管痙攣引起的心絞痛依舊存在[28]。綜上所述，CCB可以緩解冠脈微循環(huán)功能障礙、減輕微血管痙攣，減少冠脈無(wú)負(fù)流現(xiàn)象以及微血管血栓形成[29]。

3.2.2血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) ACEI擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管主要依靠?jī)煞N機(jī)制，其一是減少Ang I向Ang II的轉(zhuǎn)換，另外還可以使緩激肽的降解減少，在擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)左心室的重構(gòu)。Pauly等[30]通過(guò)對(duì)冠狀動(dòng)脈造影正常，CFR降低的女性患者使用ACEI類(lèi)藥物16周后再次測(cè)量CFR，結(jié)果顯示ACEI能夠緩解微血管的功能障礙。

3.3 其他抗心肌缺血藥物ATP敏感鉀通道開(kāi)放劑：尼可地爾通過(guò)激動(dòng)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的水平來(lái)提升平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cGmp，使血管平滑肌舒張，改善冠狀動(dòng)脈灌注；同時(shí)，也可以刺激ATP敏感K+通道的開(kāi)放，使大量K+從細(xì)胞內(nèi)流出，導(dǎo)致細(xì)胞膜超級(jí)化，超極化的細(xì)胞膜會(huì)抑制Ca2+通道的開(kāi)放，減少Ca2+的內(nèi)流，舒張血管，改善冠狀動(dòng)脈血流量[31]。叢占春等[32]證實(shí)，傳統(tǒng)的心絞痛治療藥物聯(lián)合尼可地爾可以明顯改善微血管功能障礙，且具有安全性。

3.4 其他治療

3.4.1中醫(yī)藥治療 復(fù)方丹參滴丸具有抗血小板聚集、提高心肌的灌注、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等功效[33]。梁德堅(jiān)等[34]發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸對(duì)于冠狀動(dòng)脈微血管病變的患者療效顯著，可以降低內(nèi)皮素的生成，改善微循環(huán)損傷。在臨床上應(yīng)用祛痰活血方可以改善心肌灌注、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、減少血液粘度，在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙患者中有一定的療效[35]。

3.4.2抗血小板治療 抑制血小板聚集的藥物是冠心病預(yù)防的重要環(huán)節(jié)，在微循環(huán)功能障礙的防治中也十分關(guān)鍵。氯吡格雷抑制血小板的功能是通過(guò)與血小板的二磷酸腺苷受體P2Y12不可逆的結(jié)合來(lái)完成的[36]。研究表明，使用氯吡格雷的患者微血管功能障礙得到有效緩解，IMR、CFR均高于治療前[37]。相比于傳統(tǒng)抗血小板藥物來(lái)說(shuō)，新型抗血小板藥物替格瑞洛在增加患者IMR和CFR的同時(shí)也能夠有效的減少消化道出血、中性粒細(xì)胞降低的風(fēng)險(xiǎn)，有效的改善預(yù)后[38]。

綜上，相比于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的檢測(cè)手段以及治療方法，心肌微循環(huán)障礙的檢測(cè)與治療還停留在初級(jí)階段，目前還沒(méi)有一個(gè)明確的指南以及方案來(lái)供臨床參考。仍需要繼續(xù)努力，探究出對(duì)微血管的好的檢測(cè)手段以及治療方案。