老年綜合征群與人體微生物關系的研究進展

牟 奕，朱 斌

(成都市第八人民醫院，四川 成都 610081)

老年綜合征群是老年人群中出現的不典型衰老相關癥狀(包括行動困難、平衡障礙、認知受損和失禁等)[1]，逐漸使個體失去社會與生活能力的一組癥狀或疾病。典型的老年綜合征群包括癡呆、骨質疏松、肌少癥、譫妄等疾病。雖然目前對老年綜合征群認識尚不充分[2]，但研究結果顯示出年輕老人的剩余壽命與老年綜合征群呈負相關的特點[3]。

人體共生的微生物群落對健康存在復雜影響[4]，包括發育、生殖、生存、免疫和疾病等諸多方面[3]。常見老年病中的阿爾茨海默病、骨質疏松、骨關節炎、肌少癥等同腸道菌群存在聯系[5]，提示微生物是聯系衰老與老年綜合征群的重要橋梁之一。人類微生物組是所有人體微生物的遺傳物質的總和，宏基因組是人類微生物組研究的主要策略[6]；現已發現，共生細菌系不僅在人類個體之間存在很大的差異，而且影響疾病發生(包括糖尿病、高血壓、動脈硬化、腫瘤等)。例如，真菌在胰腺導管癌中的定植增加了3000倍[7]，可刺激腫瘤發生；若經抗真菌治療，腫瘤可縮小20%～40%[7]。本文主要討論宿主-微生物相互作用和腸道微生物對老年綜合征群影響。

1 宿主-共生微生物的特點

腸道菌群可能通過各種機制影響遠處的器官，這些機制包括調節營養物質的吸收和/或微生物代謝產物的產生，調節全身性免疫系統并與之相互作用，以及通過破壞的粘膜屏障使細菌/細菌產物移位[8]；腸道微生物可以影響宿主的代謝潛能、固有和適應性免疫系統；而衰老過程中的多種骨關節病都與身體的炎癥狀態有關[5]。在諸多因素中，慢性持續性的低水平炎癥被認為是導致衰老的關鍵病理生理因素之一；共生微生物如何導致人體炎癥和促進衰老，值得深入分析和研究。

最近一項研究討論了微生物的單個種屬同其群落相互作用如何影響宿主壽命的問題[3]。自然條件下，果蠅微生物組研究表明，果蠅的健康同其生活史呈負相關。研究采用5種主要腸道菌的組合對無菌果蠅系形成定植，而后評估細菌系的豐度同果蠅健康程度的關系。非常有意思的是，果蠅腸道促進了細菌的多樣性，反過來也加速了果蠅的發育、生殖和衰老，表現為繁殖越多、死亡越快[3]。研究者通過建立微生物組的遺傳上位效應的計算細菌相互作用對果蠅健康影響的方法，提示宿主壽命和微生物組豐度高度依賴于細菌種屬的相互作用[3]。

2 老年體內微生物的特點

腸道菌群能夠通過調節多種生命活動(包括營養吸收、炎癥、氧化應激、免疫功能和合成代謝平衡)來影響人類功能狀態[9]。衰老過程中，腸道微生物群呈現出一些特征性的改變，包括生物多樣性的減少、個體間差異增大、機會性致病菌的出現、病原生物的過度表達；其中一些改變會降低身體功能，加速衰老發生[9]。

從生態和進化的角度來看，共生的微生物群落同人類宿主一同進化，所形成的共同命運對人類健康有重要影響。當共生微生物群落的生態或遺傳組成發生改變，將會影響到健康和疾病發生[10]。有益菌隨著年齡增長而減少，從而導致腸道微生態的失調。有益菌有助于形成黏液和脂質代謝產物(如短鏈脂肪酸等)，有助于維持小腸屏障的穩定性；當這層屏障消失時，促進慢性炎癥狀態的細菌代謝產物進入人體并影響免疫系統，損害突變和衰老細胞的清除。動物實驗證實了腸道共生微生物群在腫瘤免疫治療中的重要性；通過干預倡導微生物群的組成，有助于減少炎性衰老和免疫功能復原，這在衰弱老年人的抗腫瘤治療中有積極的意義[11]。

3 老年綜合征群與腸道微生物

3.1 肌少癥與腸道微生物肌少癥是一組與進行性、以全身肌量減少和(或)肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征，見于大多數老年人。衰老大鼠的腸道微生物與肌肉生理、血清蛋白組、脂質組特征的相關研究提示，衰老影響了腸道微生物組成，特別是薩特氏菌屬Sutterella對Barneseilla的比值，這對腸道菌代謝有潛在作用。更重要的是，衰老相關的腸道菌改變同骨骼肌肉的生理性衰退相關，也同炎癥和營養的生物標志物相關[12]。

研究顯示，肌肉質量下降與小鼠中不同的微生物群組成和發酵能力下降有關，而益生菌或丁酸鹽對小鼠肌肉萎縮模型的給藥與肌肉質量改善有關[9]。由于這個原因，最近有人推測存在調節年齡相關的身體虛弱和肌肉減少癥的發作和發展的腸肌軸，提出腸道微生物群相關參數與動物模型和人類中肌肉質量、肌肉功能以及身體機能的測量之間可能關聯的研究。來自人體研究的有限證據表明，涉及關鍵分類群(如Faecalibacterium和Bifidobacterium)的微生物群組成與握力之間存在關聯。很少有研究顯示帕金森氏癥患者步速的降低與微生物群組成差異有關，目前也無研究評估糞便微生物群與其他身體表現指標之間的關系[9]。目前可能的認識是，由于微生物、飲食、運動、多發病和多藥等多種協變量對微生物群組成和身體機能的影響，以及難于開展靶向明確的研究，微生物群與身體健康之間的因果關系仍然不確定。腸道菌群如何影響身體功能狀態，是未來研究中非常有前途的領域[9]。

3.2 老年骨質疏松癥與腸道微生物老年骨質疏松癥是原發性骨質疏松癥的II型，是以骨質減少、骨顯微組織結構退化，導致以骨強度下降和骨折風險增加為特征的全身性骨骼疾病。骨質疏松癥不僅非常普遍，而且危害很大；多個國家、地區、組織制定了多個版本的骨質疏松診療指南。

腸道微生物的變化對骨質存在影響。腸道宏基因組分析顯示C57Bl/6雄性小鼠的腸道微生物菌群經抗生素破壞之后，組織的機械特性和整個骨的強度下降，而骨的外形和密度卻改變不明顯；腸道微生物組的基因豐度的改變會影響細菌合成的細胞壁和莢膜、碳水化合物、細菌合成的維生素(B和K)；經抗生素處理的小鼠，其盲腸、肝臟和腎臟的維生素K下降了32%～36%，骨礦物質結晶度下降，考慮到成年鼠有更強的自我修復能力，衰老小鼠因抗生素導致的骨改變可能更加明顯[13]。

2019年的一項研究提示腸道微生物即可能是骨質疏松癥的生物標志物，也可能是骨質疏松癥治療的靶標[14]。按照按照年齡、性別匹配，研究者對骨質減少(61例)、骨質疏松(60例)和骨質正常(60例)的三組受試者糞便菌群特征進行了比較，整個腸道微生物組的alpha多樣性并不與骨密度相關，但是存在6個顯著差異腸道菌種屬；微生物與薈萃數據變量(BMI、健康狀態、餐飲和藥物等)的研究顯示，薈萃數據能夠解釋15%～17%的變異。即便在控制混雜因子后，骨密度的測值也與5個微生物(放線菌群、梭狀芽孢桿菌XIVa、Eggerthell菌、大腸桿菌/志賀氏菌和Veillonella菌)的改變存在顯著相關[14]。

絕經后骨質疏松癥性類固醇激素是導致骨質疏松的重要原因；近期的研究顯示，性類固醇激素可能是通過腸道菌群的作用導致骨質的丟失[15]。本項研究認為，益生菌能夠降低腸壁通透性，可以作為絕經后骨質疏松的策略[15]。在腸道菌群調節性激素缺乏引起的炎癥反應，從而導致小梁骨丟失。在鼠模型中，性類固醇缺乏會增加腸道通透性，使Th17細胞膨脹，并在小腸和BM中上調具有破骨細胞活性的細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)、RANKL和IL-17。在無菌(GF)小鼠中，性類固醇缺乏癥未能增加破骨細胞生成細胞因子的產生，刺激骨吸收并導致小梁骨丟失，表明腸道微生物群是性類固醇缺乏癥引起的小梁性骨丟失的關鍵[15]。

益生菌群會影響共生宿主的許多生理過程，包括發育和腸道穩態[15]。使用益生菌鼠李糖乳桿菌GG(LGG)或市售的益生菌補充劑VSL#3(每周兩次)對性類固醇缺乏癥小鼠進行治療，可降低腸道通透性，抑制腸道和BM炎癥，可部分防止骨質的流失。相反，補充大腸桿菌的非益生菌菌株或突變的LGG并不能起到保護作用。所以，降低腸道通透性是益生菌作為治療絕經后骨質疏松癥的重要特性。

3.3 衰弱與腸道微生物身體衰弱使老年人生理、心理和社會能力的丟失，導致身體對內源性和/或外源性刺激抵抗能力的削弱。采用衰弱的橫斷面研究中，缺陷累積模型分析提示微生物群組成的多樣性的減少和產生丁酸鹽的代表性細菌降低有關[9]。這一發現同老年衰弱相應的機制需進一步研究。有一種假說認為，既然衰老所致的腸-腦軸擾動參與了神經炎癥過程，那么保持腸的通透性和阻止衰弱相關的腸道微生物組成變化可能減少神經退行性疾病的發生[16]。到目前為止，有一項干預性臨床實驗評估了補充益生菌改善衰弱癥狀的研究；實驗的結果顯示，衰弱雖未在整體上獲得改善，但實驗組的疲憊和握力可獲得明顯改善[17]；出現這種差異的原因可能是基礎疾病和干預的時期的不同。

3.4 睡眠障礙與腸道微生物失眠是一種睡眠發生與維持障礙的疾病，同肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和衰老發生著機制性聯系。Liu等采用V3～V4區的16 S rDNA擴增子測序揭示了失眠和健康人群之間腸道菌群的組成，組成分析顯示兩組之間菌群的多樣性和代謝功能存在顯著差異[18]。但是，目前依然無法厘清失眠、精神因素、免疫狀態、腸道微生物之間復雜的網絡關系，以及闡明益生菌和中醫藥治療失眠障礙的確切機制關系[19]。如果考慮到睡眠可以在多個層面和多個環節受到影響的事實，腸道菌群是健康睡眠的必要條件；腸道菌恢復有可能是減輕或治愈失眠的前提條件之一。

3.5 行動障礙與腸道微生物行動障礙在阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)、骨質疏松、肌少癥、動脈粥樣硬化性卒中、心血管疾病的老年患者中，表現為日常活動能力(ADL)評分減低。這類患者的腸道微生物群同健康對照相比存在顯著不同，益生菌或益生元對此類患者的治療有一定療效；這提示腸道菌群在ADL的發生發展中起著一定作用。因此，如果能控制腸道菌群組成和多樣性，并配合以適當運動和飲食，可能是保持ADL和健康衰老的必要途徑[8]。

3.6 AD與微生物AD是最為常見的老年認知障礙之一，目前臨床并無有效的治療手段；β-淀粉樣蛋白長期被認為是AD的重要病因，但是降低AD的形成并未帶來預期的治療效果。近五年來，研究者們注意到口腔微生物、腸道微生物和AD之間可能存在一定程度的聯系。牙周疾病的慢性炎癥、人體血清中抗牙周微生物的抗體被證實為AD的風險因子[20]；更為值得重視的是，齲齒同AD存在很強的關聯[21]。腸道微生物的代謝產物三甲基胺在AD患者中升高，而三甲基胺是一種的AD危險因子[22]。

老年綜合征群是臨床醫學探究衰老的重要切入點，對臨床疾病診療具有指導價值，可以作為臨床實踐和醫學培訓教育的工具[1]；現有研究認為，衰老過程中微生物與宿主之間復雜的相互作用，即可能加速、也可能延緩衰老的發生[12]，這為老年綜合征群的防治提供了生物醫學基礎。然而衰老與共生微生物之間的因果關系仍然不明確，這主要是由于缺乏相關特異性機制研究，以及缺乏對人體和腸道菌都會產生影響的協變量(營養、鍛煉、多病和多藥等)的認識；正因為如此，微生物與人體相互作用成為衰老研究的重要領域[9]。