探索靶向藥、仿制藥良性發展之路

謝汝詩 譚曉瑩 許婉秋 呂泳欣 涂瀚慈

摘要：電影《我不是藥神》展現了國內腫瘤靶向藥價格與市場需求的問題，也揭示了腫瘤靶向藥的仿制問題。本文將從制度與法律層面，借鑒國外已有的發展經驗，探索腫瘤靶向藥的良性仿制發展道路。

關鍵詞：腫瘤靶向藥? 仿制藥? 制度與法律

基金項目：廣東省科技創新戰略專項資金（“攀登計劃”項目）《從制度與法律層面探索靶向藥、仿制藥良性發展之路》;項目編號：pdjh2020b0631。

靶向藥物是指被賦予了靶向（Targeting）能力的藥物或者制劑，對惡性腫瘤有著良好的醫治作用。根據國家癌癥中心2019年全國癌癥報告中發布的數據（數據一般延遲三年），我國的惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，治療花費超過2200億;2015年惡性腫瘤發病392.9萬人，死亡233.8萬，平均每天1萬人診斷癌癥，每分鐘7.5人診斷癌癥。近10年每年保持約3.9%，死亡率增幅2.5%。【1】從2019年的數據中可以得知，第一，我國的惡性腫瘤患病人數多，死亡率高;第二，惡性腫瘤的治療花費高。靶向藥物原研藥作為治療惡性腫瘤的重要手段，因其價格高昂的原因致使一般民眾無法長時間承擔高額的治療費用，因此，便逐漸衍生出從國外販賣仿制藥物治療的途徑，而這也是電影《我不是藥神》的取材原型。靶向藥物仿制藥以其價格低、療效好的特點而大獲好評，而與此同時，因為仿制藥的仿制特點，也應思考國內仿制藥上市審批與原研藥之間的知識產權關系。此外，在國家出臺大量有關仿制藥一致性評價的政策后仍出現仿制藥的質量安全事件，仿制藥的質量問題也成為值得注意的問題。因此，本文將從制度與法律的方面，分析我國的醫藥政策文件，尋找我國靶向藥仿制存在的問題，探索我國的靶向藥的仿制藥的良性發展之路。

一、仿制藥及其相關概念

原研藥，即指原創性的新藥，經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲準上市，需要花費15年左右的研發時間和數億美元，目前只有大型跨國制藥企業才有能力研制。【2】仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。【3】仿制藥的上市需要通過一致性評價行政審批獲得上市，而仿制藥一致性評價的定義是原國家藥品食品監督管理部門組織相關技術部門及專家，對藥品生產企業提出的仿制藥自我評估資料，依照給定的的方法和標準，評價其是否與被仿制藥具有一致性的過程。【4】

二、我國靶向藥仿制藥存在的問題分析

（一）仿制藥與被仿制藥的知識產權問題

仿制藥是以原研藥為基礎進行的仿制，其成分功效等功能相同，而其最大的不同則是二者的價格差異。原研藥的開發需要投入大量的資金、時間，而仿制藥公司僅需根據原研藥的成分進行仿制開發。二者的成本相差巨大，導致了二者價格差異巨大，也導致了仿制藥和原研藥之間的知識產權問題。從原研藥的角度看，第一，原研藥投入巨大成本，設置一定時間長度的市場獨占期以保證原研藥的成本回收是合理的，因為只有在專利保護期內獲取相應的利潤才能回收成本，也才能進行進一步的研發;第二，原研藥為獲取更多的利潤，會使用專利保護的手段阻止仿制藥的上市。

從仿制藥的角度看，第一，仿制藥的價格遠低于原研藥，為占據更大的市場份額，某些仿制藥公司為占據更大的市場從而使用非法的手段加速進入市場的腳步，這就導致了原研藥在知識產權保護期內的合法權益受到損害;第二，仿制藥的基礎是原研藥，如果原研藥公司沒有充足的成本持續投入研發新藥，仿制藥就會停滯不前。原研藥需要設置專利保護期回收成本，而仿制藥為獲取利潤需要快速的審批通過，由此可見，仿制藥的上市審批和藥物專利確權之間存在沖突。

（二）質量問題

仿制藥一致性評價的目的是為提升仿制藥的質量，保障公眾用藥的安全。仿制藥通過一致性評價以證明與原研藥的效果一致才可上市。我國頒布了有關一致性評價的對象與標準，在《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）中指出一致性評價的對象是化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥。而且該規定指出凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的， 均須開展一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種， 應在2021年底前完成一致性評價;逾期未完成的， 不予再注冊。從2016年的規定可知，我國的一致性評價規定起步晚，2016年前的仿制藥審核標準不一，質量參次不齊。而在我國的一致性評價中，其標準是參比制劑遴選原則，即選擇仿制藥的參照物原則上首選原研藥品， 同時可選用國際公認的同種藥品作為比照標準。而在此環節出現的問題是腫瘤靶向藥有不同標準的原研藥，若仿制藥選擇不同的參考標準，仿制藥的有效性和安全性無法實際確認。

其次，國家藥品監督管理局藥品審理評審中心2018年的培訓中心明確規定了主要數據的90%的置信區間的數值達標范圍為參比制劑的80%～125%。【8】其意思是指，仿制藥的效果在-20%至+25%之間浮動。假設若以同一原研藥作為參考標準，A的生物仿效效果為81%，B的生物效果為121%，二者差距為30%，由此可見，藥品的有效性和安全性也無法確認。

此外，在藥品生產制造過程中，其制造工藝、原料使用等原料的差異亦會導致仿制藥的效果無法達到一致性評價的水平，導致仿制藥的藥效不明顯。

二、解決辦法

（一）建立專利鏈接制度

專利鏈接制度是在藥品注冊審批過程中，將仿制藥的上市申請審批與相應的藥物專利確權和侵權的程序關聯起來，其核心是設立藥品上市前的爭議解決制度。專利鏈接制度沒有忽略仿制藥與原研藥之間的知識產權問題，而是設置合理的制度進行解決，即賦予仿制藥公司專利挑戰權，在原研藥的專利保護期屆滿前能夠發起對原研藥專利保護權的挑戰，若仿制藥公司贏得訴訟，仿制藥公司即可獲得一定期間的市場獨占期，即在一定的期間內其他的仿制藥不能上市，而允許其獲得利潤的收益權以平復其專利挑戰的費用。而仿制藥公司沒有獲得該訴訟的勝利，即可等到原研藥專利權屆滿時獲得批準上市。

該制度的作用是將專利沖突提前解決，使得在原研藥知識產權保護期屆滿前能夠有新的仿制藥上市，保證藥物的市場供應。

（二）提高和完善一致性評價標準

在質量問題中提及仿制藥的對照標準不明確的問題，一致性評價中應該規定仿制藥的參照對象統一問題，使仿制藥擁有明確的標準，保證仿制藥的安全性和穩定性。在一致性評價中，應當提高一致性評價的標準，將仿制藥的生物濃度區間合理范圍即-20%至25%的區間縮小，提高仿制藥的質量，而非僅增加仿制藥的數量。統一生產標準，規范生產步驟，建立追蹤溯源的體系，才能提高仿制藥的生產質量。

（三）強化藥品生產監督管理

藥品原料的選擇和使用、生產制造的工藝不同等問題會使得藥品生產中摻雜不同的雜質，降低藥品的質量和安全性。而強化藥品生產過程中的監督管理，能夠統一藥品生產的標準，減少或降低藥品的雜質，在源頭中將仿制藥品的安全性納入一致性評價過程中，為仿制藥的生產更添一份保障。

藥品具有公共屬性，仿制藥的研制、生產與原研藥之間不應是對立的存在，而應該是為民眾謀福利的事物。仿制藥以原研藥為基礎進行研究，原研藥的發展促進了仿制藥的繁榮。二者的發展對公眾的生命健康極具意義。處理好原研藥與仿制藥之間的關系，不僅應從源頭處罰，思索仿制藥與原研藥之間的共生關系，也應從過程中思考仿制藥的問題。只有如此，才能真正從源頭上生產出高質量、低價格、高安全的仿制藥。

【1】鄭榮壽，孫可欣，張思維，等.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

【2】藥學名詞[M].第二版.北京：科學出版社，出版年：2014：

【3】藥學名詞[M].第二版.北京：科學出版社，出版年：2014：

【4】申玲玲，杜光，李娟， 等.對仿制藥一致性評價的解讀[J].醫藥導報，2020，05：722-727

【5】邰紅，郭熠，韋嵥，等.專利鏈接制度中的爭議解決方式探討[J].中國食品藥品監管，2020，05：56-71頁

【6? 】】申玲玲，杜光，李娟， 等.對仿制藥一致性評價的解讀[J].醫藥導報，2020，05：722-727