貝伐單抗聯(lián)合PC 化療方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者血清腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響

應(yīng)樂

河南圣德醫(yī)院，河南 信陽(yáng) 464000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為臨床常見惡性腫瘤之一，占全部肺癌發(fā)生率的70%～85%，具有較高病死率［1］。惡性胸腔積液為NSCLC 常見并發(fā)癥，主要因胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤、胸膜彌漫性惡性間皮瘤所致，手術(shù)治療可行性差，目前臨床主要采用PC（順鉑+培美曲塞）化療，但部分患者治療效果欠佳。相關(guān)研究指出，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）為惡性胸腔積液形成的重要介質(zhì)，貝伐單抗為單克隆抗體，可抑制血管內(nèi)生長(zhǎng)因子受體，有助于減少腹水形成［2］。基于此，本研究選取我院86 例NSCLC 惡性胸腔積液患者為研究對(duì)象，旨在觀察貝伐單抗聯(lián)合PC 化療方案對(duì)其血清腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年1 月—2019 年11 月診治的NSCLC 惡性胸腔積液患者86 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=43）和對(duì)照組（n=43）。對(duì)照組：男27 例，女16 例；年齡41～72 歲，平均（56.44±6.03）歲；病理分型：鱗癌14 例、腺癌20 例、大細(xì)胞癌9 例；病理分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期14 例。觀察組：男25 例，女18 例；年齡40～73 歲，平均（57.15±5.61）歲；病理分型：鱗癌13 例、腺癌22 例、大細(xì)胞癌8 例；病理分期：Ⅲ期28 例、Ⅳ期15 例。兩組基線資料（性別、年齡、病理分型、病理分期）均衡可比（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；影像學(xué)檢查明確為中等或大量胸腔積液；預(yù)計(jì)生存周期＞6 個(gè)月；知情本研究并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)近1 個(gè)月內(nèi)行放化療者；卡氏評(píng)分＜60 分；合并嚴(yán)重感染；合并心功能不全；對(duì)本研究藥物過敏者；合并肝腎功能損傷；合并其他惡性腫瘤；自身免疫功能缺陷。

1.3 治療方法

兩組均進(jìn)行胸腔積液B 超定位檢查，經(jīng)胸腔穿刺留置中心靜脈導(dǎo)管，定期引流胸腔積液。

對(duì)照組：采用PC 方案化療。第1 d 給予注射用培美曲塞二鈉（江蘇奧賽康藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：H1903031）500 mg/m2靜脈滴注；第1、3 d 給予注射用順鉑（齊魯制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：H20043889）75 mg/m2，胸腔內(nèi)注射，分2 次完成。21 d 為1 個(gè)周期。

觀察組：于對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗治療。第1 d 給予貝伐單抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：S20170035）5 mg/kg，胸腔內(nèi)注射。21 d 為1 個(gè)周期。

兩組均持續(xù)治療4 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）客觀有效率（ORR）；（2）血清VEGF 水平。于治療前、治療4 個(gè)周期后，采用無(wú)菌真空采血管抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心分離10 min（3 500 r/min），取血清，采用雙抗夾心酶免疫吸附法檢測(cè)血清VEGF 水平，試劑盒購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司；（3）血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）水平。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法，測(cè)定CEA、CA125 水平，試劑盒均購(gòu)自上海心語(yǔ)生物科技有限公司；（4）血清免疫學(xué)指標(biāo)（CD3+、CD4+、NK+）。采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD3+、CD4+、NK+水平，配套試劑盒購(gòu)自上海市酶聯(lián)生物公司。所有檢測(cè)均由檢驗(yàn)科高年資醫(yī)師依照儀器、試劑盒說(shuō)明書完成操作。（5）不良反應(yīng)（腹瀉、皮疹、惡心嘔吐、骨髓抑制）發(fā)生率。

1.5 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

采集患者胸腔積液評(píng)估療效。完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，且維持＞4 w；部分緩解（PR）：胸腔積液減少≥30%，且維持＞4 w；穩(wěn)定（SD）：胸腔積液減少＜30%或增加＜20%，且癥狀不改善；進(jìn)展（PD）：胸腔積液增加≥20%。客觀有效率（ORR）＝（CR ＋PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。血清腫瘤標(biāo)志物、免疫細(xì)胞水平以（）表示，t檢驗(yàn)，ORR、不良反應(yīng)發(fā)生率以%表示，χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ORR比較

治療4 個(gè)周期后，ORR 觀察組（81.40%）高于對(duì)照組（60.47%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組ORR比較

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組血清VEGF、CEA、CA125 水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4 個(gè)周期后，觀察組血清VEGF、CEA、CA125 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表2 治療前后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 兩組免疫細(xì)胞水平比較

治療前，兩組血清CD3+、CD4+、NK+水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療4 個(gè)周期后，觀察組血清CD3+、CD4+、NK+水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 治療前后兩組免疫細(xì)胞水平比較（） %

表3 治療前后兩組免疫細(xì)胞水平比較（） %

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組腹瀉發(fā)生率、皮疹發(fā)生率、惡心嘔吐發(fā)生率、骨髓抑制發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

3 討論

NSCLC 患者初診時(shí)約15%存在惡性胸腔積液，隨著病情進(jìn)展，50%患者最終可出現(xiàn)惡性胸腔積液，若未有效治療，大量積液可造成壓迫性肺不張及不可逆性肺功能損傷，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［3］。因此，選擇科學(xué)有效治療方案、及時(shí)控制NSCLC 惡性胸腔積液患者病情進(jìn)展至關(guān)重要。

PC 化療為臨床常用細(xì)胞毒性化療方案，其中順鉑可結(jié)合腫瘤細(xì)胞DNA 堿基，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制，進(jìn)而降低腫瘤活性；培美曲塞作為新型抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，具有良好靶酶親和力，通過干擾腺嘧啶及嘌呤生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，二者聯(lián)合應(yīng)用可有效發(fā)揮抗腫瘤活性作用，但此方案仍具有較多局限性，部分患者治療效果不理想［4］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF 由系膜細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等分泌，在惡性胸腔積液及腫瘤血管形成過程中具有強(qiáng)烈誘導(dǎo)作用［5］。貝伐單抗可抑制VEGF，阻斷其生物學(xué)作用，避免腫瘤內(nèi)血管形成及惡性胸水量增加，提高抗腫瘤效果，抑制胸腔積液產(chǎn)生。李彥磊等［6］研究報(bào)道，于常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用貝伐單抗治療NSCLC 惡性胸腔積液療效顯著，有效率達(dá)74.40%。本研究結(jié)果顯示，ORR 觀察組（81.40%）高于對(duì)照組（60.47%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，與上述研究結(jié)果一致，表明貝伐單抗聯(lián)合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液，可抑制腫瘤發(fā)展進(jìn)程，提高臨床療效，且安全性高。

腫瘤標(biāo)志物為反映腫瘤生長(zhǎng)及存在的一類物質(zhì)，對(duì)腫瘤診斷、分期、療效評(píng)估、預(yù)后判斷具有重要意義。CA125 主要合成儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)，腫瘤浸潤(rùn)或組織惡變時(shí)釋放入血，引起血清CA125 水平升高；CEA 為酸性糖蛋白，在肺腺癌患者中陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)70%以上，與腫瘤復(fù)發(fā)具有一定相關(guān)性；VEGF水平升高可增加血管通透性，誘導(dǎo)惡性胸腔積液形成［7］。本研究結(jié)果顯示，治療4 個(gè)周期后，觀察組血清VEGF、CEA、CA125水平低于對(duì)照組（P＜0.05），提示貝伐單抗聯(lián)合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，有效控制胸腔積液，進(jìn)而降低血清VEGF、CEA、CA125 水平。相關(guān)研究報(bào)道，NSCLC 惡性胸腔積液患者因腫瘤惡性消耗、化療藥物毒副作用等影響，易發(fā)生機(jī)體免疫功能低下，進(jìn)而影響疾病治療效果［8］。本研究結(jié)果顯示，治療4 個(gè)周期后，觀察組血清CD3+、CD4+、NK+水平高于對(duì)照組（P＜0.05），表明貝伐單抗聯(lián)合PC化療方案應(yīng)用于NSCLC 惡性胸腔積液患者，可改善其免疫功能，但具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入探究。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合PC 化療方案治療NSCLC 惡性胸腔積液療效顯著，可降低血清VEGF、CEA、CA125 水平，改善機(jī)體免疫功能，且安全性高。