基于特征理化指標的消炎鎮痛膏兩種生產工藝質量考察

鄭盈瑩，吳燕紅，袁銘銘，許妍

江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，南昌 330029

消炎鎮痛膏是一款常見外用藥，功能是消炎鎮痛，主治神經痛、風濕痛、肩痛、扭傷、關節痛、肌肉疼痛等，按劑型屬于橡膠膏劑。消炎鎮痛膏處方包括薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）、鹽酸苯海拉明、顛茄流浸膏共七味，其中薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）五個成分具有消炎通瘀祛痛的功效，是消炎鎮痛膏起效的重要物質基礎，但這些成分具有很強的揮發性，在生產中易損失，如何避免這些成分的損失是對生產工藝的考驗。足夠的黏附力是橡膠膏劑發揮藥效的必要條件，黏附力大小是反映膏體結構是否緊密的重要指標，也是評價生產工藝的重要因素。橡膠膏劑目前的生產工藝按制膏時是否需要加入溶劑溶解原料藥形成膠料，分為溶劑法和熱壓法。前者在制膏時加入適宜溶劑使物料均勻混合，成為流動性均適宜的膠料，涂布后再揮去溶劑，切制，得到成品；后者在制膏時不加溶劑，而加入適宜的軟化劑并適當加熱，使物料混合均勻成為流動性均適宜的膠料，經涂布、冷卻、切制得到成品［1-3］。

為考察目前兩種生產工藝的產品質量情況，本文通過測定其揮發性有效成分（薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦）的含量［4-10］及黏附力［11］這幾個特征理化指標的值，通過SPSS 22.0 軟件進行數據分析，對產品質量進行科學客觀的比較。

1 儀器與試藥

Agilent 氣相色譜儀型號為7890N；恒溫持粘性測試儀型號為CNY-HS；十萬分之一電子天平型號型號為Secura 125-1CN（賽多利斯科學儀器北京有限公司）；萬分之一電子天平型號型號為ML204（梅特勒托利多儀器有限公司）。樟腦對照品（批號：110747-200507，含量100.0%）；薄荷腦對照品（批號：110728-201707，含量99.8%）；冰片對照品（批號：110743-200905，含量98.0%）；水楊酸甲酯對照品（批號：110707-201815，含量100.0%）；麝香草酚對照品（批號：110508-201613，含量99.9%）和正十四烷（內標）對照品（批號：111675-200402）均由中國食品藥品檢定研究院提供。水為去離子超純水，其他試劑均為分析純。消炎鎮痛膏樣品由云南白藥集團股份有限公司、吉林一正藥業集團有限公司、廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山何濟公制藥廠等17 個不同廠家生產。

2 方法與結果

2.1 薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）的含量測定

2.1.1 供試品溶液的制備取供試品50 cm2，除去蓋襯，剪成窄條，置具塞錐形瓶中，精密加入無水乙醇25 mL，密塞，稱定重量，加熱回流1 h，放冷，再稱定重量，用無水乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 mL，置10 mL 量瓶中，精密加入內標溶液1 mL，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.1.2 混合對照品溶液的制備分別精密稱取薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草酚對照品適量，加內標稀釋液（精密稱取正十四烷對照品適量，加乙酸乙酯制成每1 mL 含正十四烷對照品0.150 mg的溶液）制成每1 mL 含薄荷腦2.978 mg、樟腦1.452 mg、水楊酸甲酯1.267 mg、冰片2.020 mg、麝香草酚0.786 mg 的混合溶液，作為混合對照品溶液。

2.1.3 色譜條件以聚乙二醇（PEG-20M）為固定相的毛細管柱；柱溫為程序升溫，升溫程序見表1。進樣量：1 μL，分流比5∶1。

表1 GC升溫程序

2.1.4 線性關系考察取混合對照品溶液，稀釋2、5、12.5、25 倍，得到的稀釋液與混合對照品溶液一起組成系列溶液，各吸取1 μL 進樣，以進樣量為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線，計算回歸方程，得到薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）的回歸方程分別為Y薄荷腦=5.797 1X+0.004 2（r=1.000 0）、Y樟腦=5.838 1X+0.002 4（r=1.000 0）、Y水楊酸甲酯=3.460 7X-0.010 9（r=1.000 0）、Y冰片=5.8874X-0.0188（r=1.000 0）、Y麝香草腦（麝香草酚）=6.076 5X-0.004（r=1.000 0），薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片和麝香草腦（麝香草酚）分別在0.118 9～2.972 5 μg、0.058 1～1.452 0 μg、0.050 7～1.267 0 μg、0.031 4～0.785 2 μg、0.031 4～0.785 2 μg 范圍內線性關系良好。

2.1.5 精密度試驗取同一批供試品溶液連續進樣6次，測定峰面積，測得薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦（麝香草酚）峰面積的RSD 分別為0.21%、0.18%、0.36%、0.22%和0.19%。

2.1.6 穩定性試驗取同一批供試品于制備后0、1、2、4、8、12、24 h 進樣，測定峰面積，結果5 種成分峰面積的RSD 分別為1.07%、0.78%、0.93%、0.98%和1.03%。

2.1.7 重復性試驗取同一批供試品6 份，每份50 cm2，照“2.1.1”方法制備得到供試品，進樣，測定峰面積，計算得5 種成分平均含量分別為0.579 3 mg/cm2、0.241 0 mg/cm2、0.195 0 mg/cm2、0.361 8 mg/cm2、0.159 2 mg/cm2，RSD 分別為0.52%、0.29%、0.72%、0.11%和0.67%。

2.1.8 加樣回收率試驗取同一批供試品6 份，每份25 cm2，剪成窄條，除去蓋襯，置具塞錐形瓶中，精密加入混合對照品溶液溶液（樟腦對照品濃度0.237 6 mg/mL，薄荷腦對照品濃度0.550 2 mg/mL，冰片對照品濃度0.361 6 mg/mL，水楊酸甲酯對照品濃度0.165 6 mg/mL，麝香草酚對照品濃度0.151 2 mg/mL）25 mL，照“2.1.1”方法制備并測定，計算各成分回收率，結果薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片和麝香草腦（麝香草酚）的平均回收率分別為99.02 %、97.28%、98.07%、98.73%、97.88%，RSD 分別為1.82%、1.87%、1.12%、1.68%、1.39%。

2.2 黏附力測定

取樣品（剪裁成4 cm×5 cm）3 片，作為供試品，照貼膏劑黏附力測定法（中國藥典2015 年版四部通則0952 第二法）測定，供試品固定于試驗板表面，加載200 g 砝碼，30 min 后取出，測量供試品在試驗板上的位移值，計算平均位移值。

2.3 理化指標進行統計學分析

2.3.1 不同生產方式的特征理化指標值比較分析對測定所得的各項理化指標值按不同的生產工藝分組，使用SPSS 22.0 軟件對數據進行t檢測分析，發現兩組數據的P值均為0，具有顯著性差異，兩組數據的均值數據見表2。表中黏附力用位移值數據進行分析，位移值越大，則黏附力越差。

表2 不同生產工藝的各項理化指標值均值比較

2.3.2 不同生產方式的特征理化指標值之間相關性分析對熱壓法、溶劑法生產的樣品各項特征理化指標值使用SPSS 22.0 軟件進行雙變量相關分析，繪制相關分析矩陣，結合兩種生產工藝的工藝特點，對結果進行梳理總結，探索工藝的瓶頸及解決的途徑。相關性數據結果見表3、4。

表3 熱壓法生產的樣品各理化指標值之間相關分析矩陣結果

表4 溶劑法生產的樣品各理化指標值之間相關分析矩陣結果

3 討論

此次實驗共涉及286 樣品批次，均來自各省市市面上隨機抽取，其中131 批次為熱壓法生產，155 批次為溶劑法生產，共涉及企業17 家，沒有同批號樣品，對于反映當前消炎鎮痛膏的生產情況有較好的代表性，可以保證統計結果客觀且有代表性。

3.1 兩種生產工藝的優劣比較

由表2 可知兩種生產工藝制成的樣品以上各理化性質均有顯著性差異，其中，熱壓法生產的樣品揮發性成分（薄荷腦、樟腦、水楊酸甲酯、冰片、麝香草腦）的含量更高，溶劑法生產的樣品黏附力更好。

3.2 熱壓法的改進方向分析

結合表3 和4 可以得出，熱壓法生產的樣品其黏附力與冰片及薄荷腦的相關性明顯高于溶劑法生產的樣品，而且與冰片的相關性比薄荷腦更高。冰片與薄荷腦結構上的共同點是均有環己醇結構，在有機弱極性介質（軟化劑）中具有弱酸性，而冰片因莰醇的空間結構影響，酸性更強；麝香草酚雖然有較強的酸性，但其在弱極性介質中無法解離，因此對黏附力影響很小。橡膠膏劑基質的酸性太強會降低膏體分子內聚力，膏體的緊密程度變差，黏附力也變差，影響膏藥的外觀，更影響膏藥的使用效果。可以通過優化輔料的品質、控制輔料的用量來降低基質的酸性，改善黏附力，保證樣品的藥效。具體可以通過兩種方式：一是嚴格控制含酸性物質的輔料如松香、羊毛脂的酸性；二是控制這類輔料的用量。

3.3 溶劑法的改進方向分析

溶劑法生產中需要加入溶劑便于混煉和涂布，之后需要揮去溶劑才能成膏，因此造成揮發性成分損失較大，且各成分的含量因成分自身的理化性質不同出現較明顯的區別。揮發性成分是消炎鎮痛膏的重要藥效成分，因此需要對揮發性成分的含量進行有力的監測，優化揮去溶劑的工藝條件以提高樣品的有效性。