白蛋白結合型紫杉醇在晚期非小細胞肺癌治療中的臨床效果分析

王 磊 徐小軍 樊 辰

江蘇省泰州市第四人民醫院腫瘤內科，江蘇泰州 225300

我國是肺癌大國，據統計，每年新發78.7 萬例患者，死亡63.1 萬例，其中85% 為非小細胞肺癌（NSCLC）[1]。有數據顯示，57% 的肺癌患者在初診時已發生了遠處轉移[2]。晚期NSCLC 患者眾多，其全身治療方法有化學治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療[3]。化學治療歷史悠久，一線治療進展后二線藥物治療效果有限，三線無標準治療方案，采用新的化療藥物單獨或聯合其他藥物的治療在不斷的嘗試中。白蛋白結合型紫杉醇（Nab-P）是新型的紫杉類化學藥物，利用納米技術能夠提高腫瘤組織中紫杉醇的濃度，從而提高療效，又避免了普通紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作溶劑帶來的副作用[4]。2004 年Nab-P 在美國上市，2012 年FDA 批準其應用于晚期NSCLC 的治療[5]，2018 年國產Nab-P 上市，進入國家醫保目錄，患者負擔費用下降90.7%，臨床得以更大規模的使用。本研究對晚期NSCLC 患者二線及以上采用Nab-P 單藥或聯合抗血管生成藥物進行治療，觀察療效和不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年11 月～2019 年5 月泰州市第四人民醫院腫瘤內科收治的51 例ⅢB/ Ⅳ期NSCLC患者。納入標準：經組織學或細胞學證實的晚期NSCLC；有可測量病灶；PS 評分0 ～2 分。排除標準：中樞神經系統轉移；重要臟器功能不全；合并其他未治愈惡性腫瘤。符合條件的患者男38 例，女13 例；年齡46 ～74 歲，中位年齡66 歲，＜65 歲24例，≥65歲27例；鱗癌12例，腺癌39例；ⅢB期11例，Ⅳ期40 例；EGFR 突變20 例，無突變28 例，未檢測3 例；單藥32 例，聯合貝伐單抗5 例，聯合恩度8 例，聯合安羅替尼6 例；二線化療8 例，三線化療30 例，四線化療8 例，五線化療5 例；ECOG 評分0 ～1分42 例，2 分9 例。

1.2 治療方案

所有患者采用白蛋白結合型紫杉醇（江蘇恒瑞，H20183378）130mg/m2靜滴d1、8。5 例聯合貝伐珠單抗[Roche Pharma （Schweiz） Ltd，S20170035]7.5mg/kg 靜滴d1；8 例聯合重組人血管內皮抑制素（山東先聲，S20050088）30mg 靜脈持續泵入給藥，d-3 ～4；6例聯合安羅替尼（正大天晴，H20180004）12mg 口服，d1 ～14。每3 周為1 個治療周期。治療直至病情進展或患者不能耐受化療或拒絕化療。

1.3 療效判定標準

所有患者治療前行影像學基線檢查。每2 個周期后影像學檢查評價療效。按照RECIST1.1[6]標準確定療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。 客觀緩解率（ORR）= CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無進展生存期（PFS）是開始化療至病情PD 或死亡的時間。不良反應按照CTCAE4.0 標準評價[7]。

1.4 統計學方法

應用SPSS25.0 統計學軟件進行分析，計數資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗或Fisher精確法，生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank做組間比較。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

51 例患者共化療252 周期，中位化療周期數為4 個周期，其中無CR 患者，PR 13 例，SD 25 例，PD 13 例，ORR 25.5%，DCR 74.5%。 按照病理類型亞組分析，腺癌PR 9 例，SD 18 例，PD 12 例，ORR 23.1%，DCR 69.2%。鱗癌PR 4 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR 33.3%，DCR 91.7%。按不同治療方法亞組分析，單藥組PR 7 例，SD 16 例，PD 9 例，ORR 21.9%，DCR 71.9%。聯合組PR 6 例，SD 9 例，PD 4 例，ORR 31.6%，DCR 78.9%。聯合貝伐單抗中，PR 2 例，SD 2 例，PD 1 例，聯合重組人血管內皮抑制素中，PR 2 例，SD 4 例，PD 2 例，聯合安羅替尼中，PR 2 例，SD 3 例，PD 1 例。按照治療線數亞組分析，二線的ORR 和DCR 分別是37.5% 和87.5%，三線及以上的ORR 和DCR 分別是23.2% 和72.1%。鱗癌、聯合組、二線的ORR、DCR 較好，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

從治療開始隨訪至2020 年1 月，患者的中位PFS 為3.9 個月。 采用Kaplan-meier法進行單因素分析，顯示性別、年齡、病理、線數、ECOG 評分對PFS 無明顯影響（P＞0.05），治療方法對PFS 有明顯影響，單藥組和聯合組的PFS 分別是3.5 和4.8個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1～2，表1。

圖1 患者的無進展生存期（PFS）

圖2 單藥組和聯合組的無進展生存期（PFS）

表1 患者臨床特征與中位無進展生存期（PFS）的單因素分析

2.2 不良反應

患者主要發生的不良反應有中性粒細胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周圍神經毒性（25.5%），肌肉關節疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級，3 級不良反應發生率低，無4 級不良反應發生。見表2。

表2 患者的不良反應[n（%）]

3 討論

NSCLC 的治療近年來進展迅速，驅動基因陽性的晚期NSCLC 患者推薦一線靶向藥物治療，驅動基因陰性的晚期NSCLC 患者推薦一線雙藥聯合化療[8]。靶向治療失敗的患者二線可選擇全身化療，一線化療失敗的患者二線可采用單藥全身化療[9]。目前一線化療失敗的患者大多數采用多西他賽或者培美曲塞二線治療。研究顯示，多西他賽二線治療NSCLC 的ORR 為7.1%，TTP 為2.7 個月[10]。培美曲塞二線治療NSCLC 的ORR 為9.1%，PFS 為2.9個月[11]。三線治療建議臨床試驗。傳統二線藥物治療的療效不夠理想，臨床上觀察到一些體質狀態較好的患者三線及以上采用全身化療仍有一定的療效和疾病控制率。隨著國產Nab-P 的研制成功且進入了醫保，藥品的價格大幅度下降，經濟條件一般的患者也能承受，臨床使用的可能性大增。抗血管生成藥物（貝伐單抗、重組人血管內皮抑制素、安羅替尼）屬于特殊藥品，有一定經濟實力的患者也能夠承受聯合應用。免疫抑制劑因為價格和可及性的問題，臨床使用的概率不高。因此，Nab-P 能夠成為二線及以上單藥或聯合治療的廣泛應用方案之一。

Socinski 等[12]發現，Nab-P 聯合卡鉑一線治療晚期NSCLC，周劑量療效優于3 周治療方案，ORR為 48%，PFS 為6 個月，且不良反應低于3 周治療方案。邢鐠元等[13]采用Nab-P 單藥治療二線以上23 例晚期NSCLC，ORR 為26.1%，DCR 為69.6%，PFS 為5.33個月。一項中國人群回顧性分析表明對于晚期非鱗NSCLC，含貝伐單抗的一線聯合化療ORR 和DCR 有改善趨勢，PFS 顯著長于不含貝伐單抗組（9.7 vs. 7.0 個月，P＜0.05）[14]。一項Ⅲ期臨床研究顯示，重組人血管抑制素聯合長春瑞濱和順鉑一線治療晚期NSCLC，能提高ORR（35.4% vs. 19.5%，P＜0.05）和DCR（73.3% vs. 64.0%，P＜0.05），延長TTP（6.3 vs. 3.6 個月，P＜0.001）[15]。安羅替尼對比安慰劑三線治療NSCLC 能夠顯著延長PFS（5.4 vs. 1.4 個月，P＜0.001）[16]。

本研究對于Nab-P 采用第1、8 天靜脈輸注，每3 周1 個周期，二線及以上采用單藥或聯合貝伐單抗、重組人血管抑制素、安羅替尼，取得較好的療效，ORR 是25.5%，DCR 是74.5%，PFS 是3.9 個月。采用Nab-P 的治療療效優于傳統的二線化療藥物多西他賽和培美曲塞。

亞組分析顯示，不同的治療方法對PFS 有顯著影響，而性別、年齡、病理、線數、ECOG 評分對PFS無明顯影響。聯合組的ORR 和DCR 分別是31.6%和78.9%，優于單藥組的ORR （21.9%）和DCR （71.9%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。聯合組的無進展生存期（PFS）4.8 個月優于單藥組的3.5個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。ULTIMATE研究采用貝伐單抗聯合紫杉醇二、三線治療非鱗NSCLC 的ORR 為22.5%，PFS 為5.4 個月[17]。廖萬清等[18]采用多西他賽聯合重組人血管抑制素二線治療晚期NSCLC 的ORR 是43.33%，DCR 為90%，PFS 為4.96 個月。本研究的結果與之相似。

含Nab-P 的化療方案出現的不良反應主要為中性粒細胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周圍神經毒性（25.5%），肌肉關節疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級，患者能夠耐受。亞組分析聯合組出現了高血壓（31.6%，P ＜0.05），手足皮膚反應（26.4%，P ＜0.05），對癥治療癥狀改善。

本研究為小樣本，觀察到Nab-P 的療效，無論單藥或聯合，都有良好的療效，且不良反應能夠耐受。亞組分析顯示聯合抗血管生成藥物的療效更佳，但是重組人血管抑制素、貝伐單抗或是安羅替尼聯合Nab-P 的療效可能存在差異，因為本研究樣本量不足，今后還需要開展足夠樣本量的進一步隊列研究。