急性腦梗死患者在靜脈溶栓后聯合應用銀杏二萜內酯葡胺注射液的療效評估

瞿小鋒 高 陽 王禮玲 任桃杰

江蘇省鹽城市第一人民醫院神經內科，江蘇鹽城 224000

急性腦梗死患者在發病4.5h 內，排除溶栓禁忌證后行靜脈溶栓治療已被多個臨床試驗證明是安全且有效的[1-2]。但靜脈溶栓只是急性腦梗死治療的第一步，內科規范化治療對于急性腦梗死患者的神經功能恢復起著重要作用，但目前對于靜脈溶栓后相關藥物治療效果的報道較少。銀杏二萜內酯是一種銀杏葉提取物，具有神經保護作用、抑制血小板聚集等作用，本研究對比分析靜脈溶栓后應用銀杏二萜內酯的有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經通過我院醫學倫理委員會審批，選取2019 年1 月～2020 年1 月于我院行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共142 例，納入標準：（1）所有患者符合2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標準[3]；（2）發病至靜脈溶栓治療開始時間為4.5h；（3）相關影像學檢查已排除顱內出血。排除標準：（1）存在靜脈溶栓禁忌證；（2）溶栓后24h復查頭顱CT 提示出血轉歸。所有患者采用系統隨機化法分為觀察組與對照組。觀察組78 例，其中男42 例，女36 例，平均年齡（66.2±11.2）歲。對照組64 例，其中男38 例，女26 例，平均年齡（65.8±13.6）歲。兩組患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂病史、吸煙史以及發病到溶栓時間（ONT）比較（表1），差異均無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后迅速完善頭顱CT 平掃、血常規、凝血常規等相關檢查，排除靜脈溶栓禁忌證，評估患者靜脈溶栓的出血風險，根據患者體重采用0.6mg/kg 或0.9mg/kg 進行計算重組組織型纖溶酶原激活物（商品名：愛通立，Actilyse 德國Boehringer Ingelheim，S20160055）的使用劑量，最大劑量＜90mg，先將10% 的劑量靜脈推注，其余劑量持續靜脈滴注，共治療60min。靜脈溶栓后24h復查頭顱CT 排除出血后，予以雙抗、調脂、改善血液循環及神經保護等內科常規治療。觀察組在常規治療基礎上聯合使用銀杏二萜內酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業股份有限公司，Z20120024）25mg，加入0.9% 氯化鈉注射液250mL 中稀釋后，緩慢靜脈滴注，1 次/d。

1.3 觀察指標

收集兩組患者的基本信息，梗死的部位、入院時與治療7d 后的NIHSS 評分、治療后90d 的mRS評分，以及規范化治療后發生出血轉歸的病例數，并進行統計學分析。治療90d 后通過門診或電話隨訪，評估兩組患者的mRS 評分，將mRS 評分≤2分定義為預后良好。

1.4 統計學方法

采用SPSS20.0 統計學軟件分析數據，計量資料用均數± 標準差（± s）表示，組間比較采用t 檢驗。不符合正態分布用中位數及四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗，計數資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前及治療7d后的NIHSS評分比較

兩組治療7d 后的NIHSS 評分均低于本組治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）；但兩組治療7d 后的NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療7d后的NIHSS評分比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組治療90d后良好預后情況的比較

治療90d 后，觀察組良好預后率為69.2%（54/78），對照組良好預后率為48.4%（31/64），觀察組的良好預后率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.326，P=0.012）。

2.3 兩組出血轉歸發生率的比較

兩組患者治療1 周后復查頭顱CT 提示共11 例患者發生出血轉歸，均為非癥狀性顱內出血，其中觀察組5 例（6.4%），對照組6 例（9.4%），兩組比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

3 討論

急性腦梗死是我國最常見的卒中類型，具有高致殘率、高致死率等特點[3]，其主要病因是由于各種原因引起的腦血管閉塞，導致相應的腦組織發生缺血、缺氧性壞死。根據這一機制，研究者發現可通過靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑進行治療，當藥物進入血液循環后可與血栓中的纖維蛋白特異性結合，激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原形成纖溶酶，從而達到溶解血栓、再通閉塞血管的目的[4]。NINDS[1]與ECASSlll[2]試驗證實，急性腦梗死患者發病4.5h 內采用靜脈溶栓治療是安全有效的，目前臨床上對于沒有溶栓禁忌證的患者，靜脈溶栓是血管再通的首選治療方式。然而，靜脈溶栓治療后并不是所有急性腦梗死患者的責任血管都能再通。所以，靜脈溶栓后通常面臨兩個問題，一是靜脈溶栓后血管未能再通的患者，如何才能增加側枝循環，減少梗死體積；二是如何有效預防靜脈溶栓后血管再通患者發生再次閉塞或缺血再灌注損傷。因此，靜脈溶栓后內科治療的藥物選擇也是改善患者預后的一個關鍵因素。

銀杏二萜內酯葡胺注射液是一種新型的銀杏注射制劑，主要成分為銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯K，其中銀杏內酯B 被認為是最強的血小板活化因子拮抗劑，能有效抑制血小板凝集[5]。目前，抗血小板治療是治療急性腦梗死的重要部分[6]，可抑制血栓形成，阻止血栓蔓延、增加梗死面積，同時靜脈溶栓后再通血管發生再次閉塞的概率較低。研究證實，銀杏內酯B、銀杏內酯K 能促進內皮細胞的增生，誘導顱內小血管再生[7-8]，增加缺血組織的毛細血管數量，改善責任血管供血區域的側枝循環，減少腦梗死體積，對于血管未能再通的患者也能起到改善預后的作用。與此同時，銀杏二萜內酯還具有神經保護、維持血腦屏障的穩定性、調節血脂代謝等作用[9-11]。有學者利用人神經母細胞瘤細胞建立缺糖缺氧模型模仿腦缺血后神經元細胞的變化，當加入銀杏二萜內酯后可明顯抑制細胞的氧化應激損傷，提高細胞活性[12]。在對于缺血再灌注損傷的研究中，有學者通過利用大鼠建立缺血再灌注模型，研究發現銀杏二萜內酯可以有效抑制局部腦組織缺血再灌注所引起的氧化應激損傷、神經功能缺損，減輕腦水腫[13-14]。孫原等[15]將72 例急性腦梗死患者分為兩組，對照組予以內科常規治療，觀察組在常規治療的基礎上聯合應用銀杏二萜內酯，研究發現，銀杏二萜內酯可有效改善神經功能缺損，提高患者的生活質量。周莉等[16]的研究共入組6300 例缺血性腦卒中患者，住院期間均予以銀杏二萜內酯治療，研究發現，該藥物的不良事件發生率低，且風險可控。通過本研究發現，雖然銀杏內酯有較強的抗血小板作用，但不會增加顱內出血風險，同時溶栓治療后早期使用銀杏二萜內酯可以明顯改善患者的遠期預后。李妙嫦等[17-18]研究也的得出銀杏二萜內酯注射液對腦梗死患者具有更為優良的效果。本研究也存在一些不足之處，本研究數據來自單中心，樣本量較少，存在一定的局限性，同時對結果有一定的偏倚，期待后期進行多中心、大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，靜脈溶栓后聯合應用銀杏二萜內酯是安全有效的，能改善急性腦梗死患者神經功能的恢復，提高患者的遠期生活質量。