立體定向血腫抽吸術聯合阿托伐他汀對腦出血患者血清神經元特異性烯醇化酶、S100B蛋白水平及預后的影響

廖洪民，王 勇，黃建軍，朱家偉，鄭 遠

(貴州航天醫院神經外科，貴州 遵義 563003)

研究表明缺血性腦卒中患者服用他汀類藥物能改善預后，但他汀藥物治療是否對腦出血有益仍不明確。目前認為，聯合檢測血清中神經元特異性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase，NSE)和S100B蛋白水平是反映腦損傷及其嚴重程度的特異性敏感指標[1-3]，并用于評價藥物的神經保護作用。我們對中等量基底節區出血患者給予立體定向血腫抽吸術及早期阿托伐他汀治療，通過檢測患者血清NSE、S100B蛋白水平的變化，探討阿托伐他汀對腦出血微創手術后患者的腦保護作用及預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：共納入腦出血患者60例，隨機分為對照組和觀察組，每組各30例。兩組患者性別、年齡、出血量、術前NIHSS評分、術后血腫殘余量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。入選標準：①年齡40～65歲，有高血壓病史或發病時血壓增高；②腦CT確診為基底節區出血，血腫量30～40ml，無腦室出血鑄型；③病變對側肢體肌力≤2級；④發病12 h內入院且病情相對穩定，GCS評分≥9分；⑤發病前無他汀藥物治療史；⑥患者及家屬知情同意。 排除標準：①腦腫瘤、創傷及其他腦血管疾病引起的腦出血，以及抗凝、抗血小板藥物相關性腦出血；②嚴重心肺等重要臟器功能不全或惡性腫瘤患者；③血液系統疾病、凝血功能障礙患者；④各種原因放棄、中斷治療者。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2治療方法：兩組均在發病后6～24 h內手術。患者頭皮局部麻醉后安裝立體定向頭架(深圳安科，ASA-602S型)，行顱腦CT掃描，選擇血腫最大層面的血腫中心或偏后1～2 cm處為穿刺靶點，手術計劃系統推算血腫量及靶點坐標值，并據此坐標值調整導向器。額或顳部小切口，顱骨鉆孔后在導向器引導下穿刺血腫，5 ml注射器低負壓緩慢抽吸血腫。若血腫硬韌難以抽出時，改用血腫排空器碎吸血腫。清除血腫達到總量的60%～70%時結束抽吸，將F12硅膠引流管置入血腫殘腔。術后24 h內復查CT，依據血腫殘余量將2～3萬U尿激酶用適量生理鹽水稀釋后注入血腫腔，引流管夾閉2 h 后開放，2次/d。復查CT提示血腫清除量≥血腫總量的90%即可拔管，通常引流2～3 d，術后常規藥物治療。觀察組接受相同手術及藥物治療外，術后第1天開始口服或經胃管注入阿托伐他汀(輝瑞制藥)，20 mg/次，1次/d，持續28 d。

1.3血清NSE、S100B蛋白檢測方法：分別于入院當天及手術后第3天、第7天、第14天采集肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝試管中，在37℃環境下靜置約30 min，于4℃下以3 000 r/min離心10 min，分離得到血清，存放于-80℃超低溫冰箱中待測。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定血清NSE、S100B蛋白含量，試劑盒分別購自上海川翔生物有限公司、Sigma公司，嚴格按說明書操作。

1.4評價指標：①治療前、后不同時期血清NSE、S100B蛋白水平；②手術前及手術后第14天、第30天美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分；③手術后第90天改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分。

2 結果

2.1血清NSE、S100B蛋白的變化情況：兩組血清NSE、S100B蛋白水平均呈動態變化的過程，見表2。兩組手術前血清NSE、S100B蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；手術后第3天、第7天、第14天觀察組血清NSE、S100B蛋白水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

表2 兩組不同時間點血清NSE、S100B蛋白水平

2.2患者NIHSS及mRS評分比較：觀察組手術后第14天、第30天NIHSS評分均低于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組30 d內各有1例發生少量再出血，再出血率差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪手術后第90天觀察組 mRS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較分)

3 討論

腦出血不僅在顱內產生占位效應，還通過多種途徑介導血腫周圍神經細胞損傷，導致患者神經功能障礙難以恢復。現有的治療方法均未能顯著改善患者預后，但從腦出血治療進展來看，微創手術清除血腫聯合多效神經保護藥物治療可能是將來治療腦出血的最佳方案。立體定向作為一種手術輔助技術，顯著提高了病變定位的精確性，能夠最大限度地減少對腦組織的手術創傷。臨床研究證實立體定向血腫抽吸術是一種微創而有效的顱內血腫清除技術[4-6]。近年來，大量腦出血基礎研究加速了神經保護藥物的開發，但在藥物的臨床轉化方面仍未取得突破進展。

觀察性研究顯示他汀藥物可改善缺血性腦卒中患者預后[7-8]。他汀藥物起初用于降低膽固醇的治療，最近大量研究證實他汀藥物不僅具有降脂作用而且有抗炎、抗氧化應激、抗血栓形成等作用。阿托伐他汀是臨床應用最多的一種他汀藥物，具有脂溶性高、易通過血腦屏障、耐受性好等特點。由于他汀藥物可抑制血小板聚集，理論上他汀藥物治療可能增加腦出血的風險，但近期研究表明，腦出血患者服用他汀藥物與再發腦出血無明顯相關性，具有良好的安全性[9-11]。多項研究提示，腦出血發病后繼續使用他汀藥物可能與患者死亡率和預后的改善相關[12-16]。

NSE是參與糖酵解的一種烯醇化酶，幾乎只存在于大腦神經元及神經內分泌細胞中。S100蛋白是一組酸性鈣結合蛋白，其中S100B主要存在于腦組織中，尤以星形膠質細胞和少突膠質細胞含量最高，在神經系統根據其濃度發揮營養或毒性作用。生理狀態下，腦脊液和血液中NSE、S100B蛋白含量均很低，當各種原因導致腦組織損傷時，神經元和神經膠質細胞受損，細胞膜功能與結構完整性受破壞，NSE及S100B蛋白被釋放到細胞間隙和腦脊液中，并透過受損的血腦屏障進入血循環，使血液中NSE及S100B蛋白含量升高[17-18]。聯合檢測血清中NSE與S100B蛋白水平能較好地反應腦損傷程度，評估預后[19-20]，并用于評價藥物的神經保護作用。

本研究結果顯示，發病后兩組患者血清NSE及S100B蛋白水平均呈動態變化的過程，峰值出現在發病后3 d，術后第7天已明顯回落，第14天低于發病初期水平，這與出血后腦組織病理損害的發生發展過程相一致。治療后不同時期，觀察組血清NSE及S100B蛋白水平均低于對照組，提示阿托伐他汀可減輕繼發性腦損傷，使細胞釋放和滲漏進入血液的NSE及S100B蛋白均減少。觀察組手術第14天、第30天NIHSS評分低于對照組，但差異無統計學意義。手術后第90天觀察組mRS評分低于對照組，差異有統計學意義，提示阿托伐他汀對患者早期神經功能僅有不太明顯的改善，可能與血腫周圍內環境尚未完全恢復、神經細胞功能仍處于抑制狀態有關，但對遠期功能預后的改善較為明顯。研究報道，阿托伐他汀能下調AQP-4mRNA及蛋白表達，減輕腦水腫[21-22]，以及抑制TNF-α、IL-1β等多種炎性因子的產生，減輕出血周圍腦組織的炎性反應[23-24]，從而發揮腦保護作用。此外，阿托伐他汀能降低基質金屬蛋白酶-9水平，穩定血管細胞外基質，減輕血腦屏障的破壞，降低早期腦水腫，促進神經功能恢復[25-26]。

本研究結果提示，阿托伐他汀對腦出血患者有一定的神經保護作用，立體定向血腫抽吸術聯合阿托伐他汀治療可以改善中等量腦出血患者的遠期功能預后。