藥物合成設計性實驗教學探索*

韓金娥，張 艷，鞏 凱

(江南大學藥學院，江蘇省制藥工程實踐教育中心，江蘇 無錫 214122)

隨著高校實驗教學改革的展開，實驗教學已從過去單純的驗證性實驗逐步發展到了綜合性、設計性、研究型實驗教學。設計性實驗是通過理論指導實踐，由學生自主完成的探索性過程，培養學生的系統性科學思維和開拓創新意識，激發學生的參與性和創造性，提高學生分析問題和解決問題的能力，對培養創新人才有很大的促進作用[1-3]。

制藥工藝綜合實驗是我院制藥工程專業課程體系的重要組成部分，是培養學生實驗技能、鞏固基礎理論知識的主要環節，是提高學生觀察能力、動手能力、分析能力的重要途徑，是實施創新教育，提高綜合素質，增強科研意識和創新能力的關鍵所在[4]。圍繞培養具有科學素養、創新能力、實踐能力的高素質創新型人才的目標，學院對制藥工藝綜合實驗進行整合，對設計性實驗的開展進行了大膽的探索和實踐，將藥物合成、藥物分析、藥物制劑和藥理學這些主干課程進行知識銜接和融合，模擬藥物研發的整個歷程制定一體化的綜合設計性實驗。

作者以制藥工藝綜合實驗中撲熱息痛的合成為例進行具體探討。將全班48人分成12組，每組4人，各個組自行通過Scifinder、Reaxy、ACS、Willy、RSC、Elsevier Science Direct、中國知網CNKI、維普全文數據庫等中外文數據庫檢索，以及百度文庫、道客巴巴等網站，收集對乙酰氨基酚的性質、合成路線和合成方法等資料，各組學生綜合應用所學知識進行小組討論，設計實驗方案并進行PPT研討[5-7]，教師根據實驗室現有條件進行篩選，結合比較教學法，確定可行方案并實施。實驗完成后各小組處理實驗數據，整理實驗結果，并進行PPT匯報。通過該設計性實驗充分調動學生的積極性、主動性和創新性，提升了學生的科學研究素養和分析問題、解決問題的能力。

1 實 驗

1.1 實驗原理

撲熱息痛，又名對乙酰氨基酚(APAP)，臨床上用于普通感冒或流行性感冒引起的發熱、緩解頭痛、神經痛等，是臨床上最常用的解熱鎮痛藥之一，亦是全世界應用最廣泛的藥物之一。實驗要求以對氨基酚為原料，經乙酰化得到APAP。針對學生提出的合成方案，從應用比較教學法的角度[8-9]，篩選出的3個實驗方案[10-12]，如圖1所示。

圖1 實驗方案

超聲波輻射技術已廣泛應用于有機合成領域中，不僅能提高反應速率和產物收率，甚至還能使在常規反應條件下難以發生的反應得以順利進行。超聲波輻射能加速各種有機均相及異相反應，由于超聲波的空化作用所產生的局部高溫高壓可以促進電子轉移，從而使反應速率明顯加快[13]。微波輻射技術是新興的綠色合成技術，微波能量能夠穿過容器直接進入反應物內部并只對反應物和溶劑進行加熱，而且加熱均勻，可以減少副產物的生產以及防止反應物和產物因過熱而分解，具有快速、高效、簡單、無污染等特點[14]。

1.2 儀器與試劑

儀器：超高效液相色譜串聯四級桿飛行時間質譜聯用儀(MALDI SYNAPT MS)，美國沃特世公司；AVANCE III HD 400 MHZ核磁共振譜儀，瑞士布魯克公司；Nicolet 6700全反射傅里葉紅外光譜儀，美國賽默飛世爾科技有限公司；SB-5200TD超聲波清洗機，寧波新芝生物科技股份有限公司；XH-300UL微波合成反應儀，北京祥鵠科技發展有限公司；ZF-6三用紫外線分析儀，上海嘉鵬科技有限公司；烘箱，電子天平，磁力攪拌加熱器等。

試劑：對氨基酚，醋酸酐，活性炭，亞硫酸氫鈉等均為國藥市售化學純。

1.3 實驗方法

1.3.1 方案一：常規加熱套合成APAP[10]

在磁力攪拌電熱套中，安裝配有磁性攪拌子、溫度計、回流冷凝管的100 mL三頸瓶。向三頸瓶中加入11 g對氨基苯酚和30 mL水，開啟攪拌，加熱到50 ℃；通過恒壓滴液漏斗逐滴加入12 mL乙酸酐，控制滴加速度在30 min完成；然后升溫到80 ℃，保溫2 h。冷卻到室溫，即有固體析出，待結晶析出完全后，抽濾，用冷水洗滌濾餅兩次，抽干得對乙酰氨基酚粗品。將粗品移至100 mL三頸瓶中，加入適量水，置于電熱套加熱使溶解；稍冷后加入1 g活性碳，回流15 min，在抽濾瓶中先加入0.5 g亞硫酸氫鈉，趁熱抽濾，濾液趁熱轉移至100 mL燒杯中；放冷析晶，抽濾，濾餅用0.5%亞硫酸氫鈉溶液洗滌2次，抽緊壓干，干燥，得到白色晶體，測熔點，計算收率，并通過質譜，氫譜，碳譜，紅外進行化合物的表征。

1.3.2 方案二：超聲波輻射技術合成對APAP[11]

向100 mL三頸瓶中加入11 g對氨基苯酚和30 mL水，安裝好溫度計、回流冷凝管，加入12 mL乙酸酐，稍加搖動后，放入超聲波清洗儀中，提前設置好反應時間25 min、功率為100 W和反應溫度80 ℃。反應結束后將三頸瓶轉移到冰水中冷卻充分，析晶完全后，抽濾，用冷水洗滌濾餅兩次，抽干得對乙酰氨基酚粗品。所得粗產品用水重結晶，同時加入適量鋅粉和活性炭煮沸，趁熱抽濾，濾液趁熱轉移至100 mL燒杯中，放冷析晶，抽濾，洗滌，抽緊壓干，干燥，得到白色針狀晶體，測熔點，計算收率，并通過質譜，氫譜，碳譜，紅外進行化合物的表征。

1.3.3 方案三：微波輻射技術合成APAP[12]

向100 mL三頸瓶中加入11 g對氨基苯酚和30 mL水，稍加搖動后加入攪拌子，放入微波合成儀中，設置好反應時間17 min、微波功率500 W和溫度100 ℃，滴加乙酸酐，同時開啟微波反應。反應結束后將反應液轉移至燒杯中，冰水浴冷卻析出晶體，抽濾，冰水洗滌濾餅兩次，抽干得對乙酰氨基酚粗品。粗產品用水重結晶，同時加入適量鋅粉和活性炭煮沸，趁熱抽濾，濾液趁熱轉移至100 mL燒杯中，放冷析晶，抽濾，洗滌，抽緊壓干，干燥，得到白色針狀晶體，測熔點，計算收率，并通過質譜，氫譜，碳譜，紅外進行化合物的表征。

2 結果與討論

2.1 不同實驗方案結果

這三種實驗方案各有特點，在常規操作的基礎上引進了超聲波和微波技術，增加了學生對合成前沿新技術的了解和使用。本設計性實驗面向已有一定基礎的大四學生，實驗結果見表1。

表1 實驗結果

由表1可見，對比這三個實驗方案，盡管最終得到對乙酰氨基酚的產率相當，但是微波輻射和超聲波輻射的反應時間明顯少于常規實驗的反應時間，且更加綠色、高效、節能。通過實驗，學生對這幾種合成技術有了更加直觀的體驗和深刻的理解。

2.2 產品的結構表征

運用現代分析檢測手段對產品進行結構表征，不僅讓學生了解儀器的基本原理、使用方法，更讓學生掌握實驗數據的分析與處理，達到理論知識的融會貫通和學以致用，提高了

學生動手操作能力、主動思維能力和科學研究能力。

通過數字熔點儀測量產品的熔點為169～170 ℃，與參考文獻[12]值相符合。

質譜儀測定分子量[M+H]+為152，產品分子量M為151。

核磁共振儀測定產品的氫譜、碳譜，氫譜解析：1H-NMR (400 MHz，CD3OD)：7.3(d，2H，Ph-H)，6.75(d，2H，Ph-H)，2.1(s，3H，-CH3)。

碳譜解析：13C-NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 170.0(C-7)，154.0(C-4)，130.3(C-1)，122.0(C-2，C-6)，114.8(C-3，C-5)，22.1(C-8)。

此外，經KBr壓片進行傅里葉紅外光譜儀測定產品的紅外光譜，如圖2所示，特征峰主要有3320.4 cm-1為二級酰胺N-H伸縮振動吸收峰，3108.5 cm-1峰為酚羥基的O-H伸縮振動吸收峰，1650 cm-1為酰胺C=O伸縮振動吸收峰，1609.5、1561.1、1504.5和1434.8 cm-1為苯環C=C骨架振動吸收峰，與文獻譜圖基本一致[15]。

圖2 紅外光譜圖

3 結 語

傳統的藥物合成實驗教學中，學生“按方抓藥”，往往只鍛煉了實驗操作能力，忽略了學生創新能力、獨立分析和解決問題能力的培養。本設計性實驗結合了藥物化學，藥物分析，合成化學等專業的理論知識、實驗技能和實驗方法，形成了文獻調研、原理闡述、方案篩選、藥品制備、對比研究、結構表征、數據分析、報告撰寫的完整實驗方案，激發了學生的學習興趣和主動性，增加了學生的成就感。經過近幾年的實踐，取得了良好的教學效果，比如教師對后期進行畢業設計的學生表現給予了更多肯定和好評，學生的基本科研素養、實驗操作能力、創新能力、獨立分析和解決問題能力以及團隊合作能力等方面得到了明顯提高，值得進一步推廣和完善。但該設計性實驗教學仍存在一些不足，需要增加實驗選題的多樣性和先進性，還需引用多種教學方法，進一步提高設計性實驗的教學效果。