藥品開發過程的密封隔離解決方案

文/ Werner Dietzmann

在開發藥物活性成分時必須遵守密封隔離的有關規定，但在具體實施過程中最終采用隔離器（左側）還是使用一次性系統（右側）則取決于具體應用情況圖片來源：?luismolinero-stock.adobe.com; Diosna Dierks & S?hne [M] Frank

醫用隔離設備的研發戰略——在口服固體制劑（OSD）藥物開發中使用高活性的藥物有效成分，會不可避免地涉及到安全隔離的問題，然而這一安全保護措施卻提出了完全不同于制藥生產的要求。研發人員需要注意哪些事情？是否存在實用的解決方案？本文將在實驗室和生產車間尋找問題的答案。

在高效口服藥物的研發階段，對制藥企業職工的勞動保護和安全生產提出的要求是相同的。但與后續的生產過程相比，這一看似意義不大的保護措施卻要求采用完全不同的密封隔離解決方案。本文介紹的兩個源于實踐的例子可以直觀地說明兩個過程的不同點，以及對制藥設備技術的具體要求。制藥生產過程中的實際應用情況多種多樣，本文將重點介紹造粒和烘干兩道制藥工序。

在隔離器中

在藥品開發過程中，選擇合適的密封隔離解決方案會受到許多因素的影響，其中一個非常重要的因素就是藥品生產批量的大小。當生產的藥品批量較小時（如一個批次只生產5 kg 藥品），經驗告訴我們：在制藥設備中使用隔離器無疑是最佳的選擇。事實上，利用隔離器也可以生產更大批量的藥品。在隔離器中可以輕松操作、使用尺寸規格較小的泵、攪拌機、混合器、干燥機和研磨機等制藥設備。這些設備的大小和重量適中，操作者能夠很輕松地完成上下料，以及設備的組裝，安全性也能得到很好的保障，即便是戴著手套也毫無問題。盡管在隔離器中都是進行手工操作，但也絕不可能出現藥物活性成分四處飛揚的現象。

藥物研發過程中使用隔離器的另一個優點是靈活性高，因為在使用隔離器時幾乎可以隨時中止制藥過程或者改變制藥生產工藝流程，甚至打開任意的制藥設備進行產品測試或者取樣檢查。這樣一來，藥品研發人員就可以更好地了解藥品的配方了。

帶有裝料和排空產品以及衛生清潔接口的移動式流化床

量身定制的組合

隔離器和附屬設備往往都是根據用戶的特殊要求量身定制的，混合器和流化床常常都補充配備了稱重、泵和磨機等設備。隔離器中物料的輸入/輸出設備有著多種不同的上下料系統，在這種情況下就需要對“組合配套”的樣機進行測試實驗。樣機可以是木質的隔離器模型，但應盡可能配用原裝的制藥生產設備，以便從重量上模擬隔離器原材物料的上下料情況，進行隔離器設備的清洗和拆解。

鋁箔袋裝或瓶裝的藥物活性成分和輔料的進出通過隔離器正面的Alfa-Beta 快速傳遞端口進行。Alfa-Beta 快速傳遞端口也稱之為RTP 端口，這種傳遞端口能夠實現物料送入到隔離器以及從隔離器中取出藥品的整個過程無污染。此外，還可以利用密封袋和對夾雙瓣止回閥對接系統從隔離器中取出藥品。

利用隔離器實現無菌管理的前提條件是制藥設備的型號和合理配置。如今，高端的Shear 混合器不僅適用于混合攪拌藥物原材料和濕法造粒，還會在吸入劑類藥物的生產制造中使用。在隔離器中適用的0.25 ～20 L 的混合器可以配用不同容積的混料桶。

驅動裝置的安裝位置作為重中之重，應始終位于隔離器之外，這樣更易于清潔和維護保養。隔離器底部主驅動軸的動力輸入孔和隔離器后部變流器孔應具有氣密性和水密性。混合器的蓋子應為玻璃材質，以便能夠直觀地觀察到內部的混合攪拌過程。

在有密封隔離要求的情況下，單罐造粒系統作為替代解決方案，可以將混合器設計成能夠在真空環境中完成干燥藥品造粒的單罐設備。這種單罐設備的罐壁為雙層結構，具有適合真空操作的專用軸密封。單罐造粒系統的真空泵和加熱/制冷設備都集中在單獨的“技術裝備”位置處。

流化床干燥機以其使用靈活性而著稱，在有密封隔離要求的生產環境中，這種干燥設備可以與100 mL ～20 L 的可更換容器配套使用。通過合適的設計，還可以在同一可更換容器中完成其他的制藥工藝，如頂噴造粒、切向噴霧造粒以及藥丸包衣等。

直角結構的制藥設備示例

集多功能于一體

在一個試驗樣機中，被混合的物料從試驗樣機的右側經快速傳遞端口進入混合器。進入混合器的輔料和藥物有效成分采用袋裝形式。安裝在混合器后壁處的蠕動泵為混合器和液體造粒的流化床提供動力。濕磨機和干磨機布置在混合器和流化床之間，流化床左側的L 形區域里放置的是一些流化床輔助設備。物料輸送容器和隔離器殼體都可以向一側旋轉和翻轉。試驗樣機的后壁處安裝有處理廢氣的過濾器，可以保證在無污染的狀態下更換濾芯。

利用這種配置形式的制藥設備可以在最短的時間內以最小的工作量完成造粒過程。因此，這是一種2 ～3 個移動式隔離器，或者混合器、流化床專用隔離器組成的制藥設備理想的替代解決方案。相比之下，如果僅使用這種組合的一部分設備時，例如，僅使用流化床進行造粒時，整套設備的衛生清潔工作量完全不會減少。整個清洗過程通過干燥機過濾器殼體內的噴嘴和手持式噴槍進行。

替代解決方案

制藥生產過程中并不總是需要使用隔離器，企業常常因隔離器設備高昂的采購費用望而卻步，這使得帶有塑料密封閥的鋁箔袋應用越來越普遍。盡管鋁箔袋只是一次性產品，但塑料密封閥可以在一個生產批次中反復使用。鋁箔袋和密封閥由專門的支架牢固地固定在制藥設備上。塑料半板連接器可與不銹鋼半板連接器兼容使用，不銹鋼半板連接器安裝在混合器、干燥機以及研磨機中，塑料半板連接器則安裝在運輸容器上。

利用隔離器在混合器、流化干燥機以及濕式和干式研磨機中進行濕式造粒

一次性鋁箔袋

當制藥設備的生產批量達到9 kg 時，可以選擇鋁箔袋和塑料密封閥來輸送物料。對于混合器中的濕式造粒以及干燥和流化床中的不同沖洗清理過程，使用鋁箔袋和密封閥都能夠實現密封隔離要求。因為使用一次性設備的決定性因素是：僅在特定情況下需要在密封隔離的環境中工作。

這種一次性制藥設備設計的好處在于：可以將鋁箔袋安全可靠地懸掛在混合器的上方，并由上而下與制藥設備連接起來。密封閥可以反復使用，直到完成這一批生產任務為止。所有制藥設備的排氣，尤其是干燥機的排氣都經主過濾器Hepa 向外排出。一次性制藥設備要在封閉的環境中進行清理，清理時使用的是流化床的WIP 手動清潔噴嘴。

得益于SOP 標準化操作程序，加之操作者又經過了技術培訓，一次性制藥設備的人員操作安全性也得到了保障。在特殊情況下，操作者還可以穿戴個人防護裝備操作一次性制藥設備，穿戴了個人防護裝備的操作者工作起來會比穿戴隔離手套或其他勞保用品的操作者更加輕松。

由于一次性設備中的密封閥尺寸較小，結構設計合理，因此可以輕松地手動開啟和關閉。需要說明的是，一次性制藥設備不能實現自動化或者使用諸如限位開關等控制裝置。一次性制藥設備所使用的密封元器件不耐壓，也不能在真空環境中使用，只具有一定的防水性能。最后，還要注意衛生清潔問題，即便人工手動清潔時，沖洗后的廢水也不允許不加凈化處理就隨意排放到下水道。這種解決方案顯然無法滿足在隔離器中使用時的操作安全性、舒適性和靈活性的要求。

本文講述的兩個例子展示的是無菌隔離條件下藥品造粒工藝研發中的技術方法。最終采用隔離器隔離起來，還是使用一次性的鋁箔袋，取決于制藥生產的實際應用情況。