推量調強放療與常規放療治療ⅢB期非小細胞肺癌的臨床療效及安全性分析

王建美，齊信王 ，葉永來

(麗水市中心醫院 1.放療科；2.特檢科，浙江 麗水 323000)

肺癌為臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率、死亡率居全世界癌癥首位[1]。流行病學數據顯示[2]，肺癌中84%為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。對于早期肺癌，手術是主要的治療手段，但由于NSCLC臨床癥狀不明顯，相當一部分患者在初次診斷時就已經喪失手術機會[3]。IIIB期肺癌生存期不超過12個月，即使早期患者在接受手術治療后，仍有一半左右患者2年內復發，老年患者的死亡率更高。故對IIIB期肺癌患者臨床多主張行放化療治療，DP方案為NSCLC常用化療方案[4]。長期的臨床應用發現[5]，DP方案化療劑量較大，療效有限。同步推量調強放療為近年來發展起來的新的放射治療技術，是通過術中放置銀夾，以銀夾界定瘤床范圍，將該范圍作為靶區，實現調強放療的同時完成瘤床的加量照射。本研究對比觀察DP方案聯合同步推量調強放療或常規放療治療NSCLC的臨床效果，并同時觀察安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月—2014年8月在我院治療的非小細胞肺癌患者152例，均符合非小細胞肺癌臨床診斷標準，TNM分期均為ⅢB期，采用隨機數字表法分為對照組與觀察組各76例。對照組中男46例，女30例；年齡42～80歲，平均(60.85±8.17)歲；部位：左肺42例，右肺34例；病理類型：鱗癌34例，腺癌42例。觀察組中男42例，女34例；年齡45～80歲，平均(62.05±8.34)歲；部位：左肺40例，右肺36例；病理類型：鱗癌32例，腺癌44例。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 資料選取及脫落標準 納入標準：①病理診斷明確，有可測量的病灶；②預期壽命6個月以上；③一般情況尚可，可耐受放療、化療；④肺功能：FEV1>70%；⑤既往未接受過任何化療、放射治療；⑥TNM分期為ⅢB期；⑦患者對研究知情同意。排除標準：①可手術切除的Ⅰ期非小細胞肺癌；②既往有其他部位惡性腫瘤病史；③一般情況較差，無法耐受放療、化療；④存在嚴重感染、不可控的糖尿病、心肌梗死等其他嚴重疾病；⑤存在EGFR或ALK突變。

脫落標準：①失訪；②發生嚴重不良事件，無法繼續參與研究；③因患者原因，主動撤回知情同意書。

1.3 治療方法 對照組患者接受常規放療聯合化療治療。化療方案為多西他賽(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：11040112，規格：20 mg/支)+順鉑(山東齊魯制藥有限公司，批號：0006029，規格：20 mg/支)。第1天，多西他賽37.5 mg/m2，靜脈滴注。第1～3 天，順鉑25 mg/m2，靜脈滴注。在放療治療開始時同步進行化療，每周1次，共治療3周。放療劑量每次2 Gy，每周5次，共3周，總劑量為30 Gy。X線模擬機下定位，照射范圍：原發病灶、同側肺門、縱膈，有鎖骨上淋巴結轉移者加照鎖骨上野。

觀察組患者接受多西他賽化療聯合同步推量調強放療治療。化療方案同對照組。同步推量調強放療處方劑量：95%計劃靶區(PTV)，1.8～2.0 Gy/次，治療30次，總計54～60 Gy。95%計劃轉移淋巴結靶區(PGTVnd)2.0～2.3 Gy/次，治療30次，共計60～69 Gy。95%計劃腫瘤靶區(PGTV)2.1～2.5 Gy/次，治療30次，共計63～75 Gy。以體膜固定方式，行平掃CT、增強CT，確定原發灶呼吸移動度，增強CT定位圖像為基礎勾畫靶區，同時勾畫食管、心臟、脊髓、正常肺組織等危及器官，層厚5 mm。以累及野方式照射，CTV包括GTV外放6～8 mm，加GTVnd外放5 mm。PGTV為GTV的基礎上左、右、前、后各外放6 mm，向上、下外放8～10 mm。PGTVnd在GTVnd外放5 mm，PTV在CTV外放5 mm。

1.4 觀察指標

1.4.1 治療效果 療效評價[6]分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、疾病進展(PD)4種狀態，所有病灶完全消失為CR；影像資料測得所有目標病灶總大小縮小≥30%為PR；影像資料測得所有病灶所有目標病灶總大小總和增加>20%，出現新病灶或最小徑的絕對數值增大5 mm為PD；影像資料測得所有病灶長徑總和縮小，但未達PR或增加未達PD標準為SD。客觀緩解率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.4.2 隨訪生存情況 隨訪1～5年，比較2組5年生存率及無疾病進展時間。

1.4.3 毒副反應情況 觀察患者治療及隨防期間骨髓抑制、消化道反應、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反應發生情況及嚴重程度。

1.4.4 肺癌腫瘤標志物 分別于治療前、治療完成后，取患者靜脈血3 mL，離心分離血清，采用ELISA法檢測血清腫瘤相關抗原細胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)水平。

1.5 統計學分析 選用統計學軟件SPSS22.0，以P<0.05為差異有統計學意義。計數資料組間比較采用卡方檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗；等級資料以中位數、四分位數描述，生存分析采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗。

2 結果

2.1 療效及毒副反應 治療后，雖然觀察組與對照組客觀緩解率無統計學差異(P>0.05)，但觀察組疾病控制率(94.74%)明顯高于對照組(73.68%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。治療期間，2組患者消化道反應(惡心、嘔吐)、骨髓抑制(白細胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 隨防生存情況 2組患者均隨訪1～5年，觀察組隨訪期間脫落2例，對照組隨訪期間脫落3例。觀察組隨訪5年生存率為51.35%(38/74)，對照組隨訪5年生存率為32.88%(24/73)。觀察組無進展生存期中位數為46.824月，對照組為25.998月，觀察組隨訪5年總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2、圖1。

圖1 患者生存曲線

表2 生存表的均值與中位數

2.3 肺癌腫瘤標志物水平比較 治療前，2組患者的血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清Cyfra21-1、SCC、TSGF水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者肺癌腫瘤標志物水平比較

3 討論

不適合手術切除治療的晚期NSCLC患者，臨床多采用放療或放化療結合治療，但生存率仍較低[7]。有數據表明[8]，NSCLC患者經常規放療后，臨床控制率為50%～70%，腫瘤區域局部放療劑量不足可能為常規放療失敗的主要原因[9]。目前臨床普遍采用的放療方法為常規分割照射60 Gy，或稍高劑量[10]，但療效不甚滿意，中位生存時間約8～10個月，晚期肺癌的5年生存率在5%～10%左右。Schild等[11]的報道顯示，NSCLC患者放療存在明顯的劑量-效應關系，提高放射劑量可直接提高腫瘤的局部控制率。因此，提高局部控制率及長期生存率，需增加放療劑量。

為提高NSCLC的臨床控制率，縮短治療時間，近年來涌現出諸多新的放療方法，包括：加速超分割、連續加速超分割、后程加速超分割等[12-13]。Schaarschmidt等[14]的報道中，將563例患者分為常規分割組、連續加速超分割組，結果顯示加速超分割組2年生存率、局部控制率明顯提高，但加速超分割組顯示出更高的食管炎發生率。此外，每日3次放療對患者或治療單位均極為不便，也使擺位誤差增加，不利于在臨床中推廣應用。同步推量調強放療為特殊的放療分割方式，在多種腫瘤的放療中得到廣泛應用。通過在每次放療中同時給予不同靶區不同的分割劑量，以達到縮短治療時間，保護正常組織，提高腫瘤局部劑量的目的。Swanick等[15]的研究中，從放射生物學角度推斷出同步推量調強放療技術可縮短總治療時間，在不增加正常組織放射毒性的前提下，提高腫瘤控制率及生存率。本研究中，觀察組疾病控制率達94.74%，高于對照組(73.68%)，說明提高放射治療劑量，可提高腫瘤局部控制率，這與多數學者的研究結論一致[16]。隨著放療劑量的增加，患者5年生存率、無進展中位生存期均明顯改善，可能是總劑量增加的同時，注意控制治療時間不變，從而迅速抑制腫瘤增殖，表現出明顯的放射劑量增加效益，改善患者預后。

劑量擴增可在一個治療計劃中完成，并滿足心、肺、食管、脊髓等正常器官的劑量限制。觀察組隨著放射劑量的增加，患者消化道反應(惡心、嘔吐)、骨髓抑制(白細胞下降、血小板下降)、放射性食管炎、放射性心包炎、放射性肺炎等不良反應發生率均稍有提高，但與對照組并無顯著差異。食管放射性損傷主要表現為黏膜炎癥反應，患者有吞咽困難、疼痛等表現。由于胸部放療可照射到心臟，引發放射性心臟損傷，患者心電圖異常表現為缺血性ST-T改變。在放射治療過程中，尤其注意對存在心臟疾病患者降低心臟照射劑量，以減少不良反應。總而言之，同步推量調強放療的正常組織受量在要求范圍內，可獲得更好的腫瘤劑量，對肺、食管、心臟等器官的影響較小。

在肺癌的發生、發展過程中，惡變的氣道上皮細胞可異常產生多種分子，釋放入血液循環。通過檢測血液中相應標志分子可評估肺癌的惡性程度，評價治療效果。目前臨床常用的腫瘤標志物有瘤相關抗原細胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)、鱗狀細胞癌相關抗原(SCC)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)等[17]。Cyfra21-1為分布于細胞胞漿內的酸性蛋白，在細胞癌變過程中，多種蛋白酶的表達升高、活性增強，使位于胞內的Cyfra21-1脫落進入細胞外。SCC為鱗狀上皮細胞癌變過程中顯著升高的一類蛋白質，與細胞惡性程度密切相關。TSGF為與細胞癌變有關的糖類物質的總稱，可通過多種信號途徑，調節癌細胞的惡性生物學行為。本研究中，觀察組治療后血清上述標志物水平均顯著下降，下降程度優于對照組。說明觀察組治療方案可更有效殺滅癌細胞，提高治療效果。

綜上所述，DP方案聯合同步推量調強放療可提高非小細胞肺癌疾病控制率，提高5年生存率，延長生存時間，效果優于DP方案聯合常規放療。