利妥昔單抗治療兒童難治性腎病綜合征的Meta分析

高卓，李曉梅，隋麗娜

空軍特色醫學中心(原空軍總醫院)，北京 100142

腎病綜合征(NS)是臨床常見的腎小球疾病，臨床以大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥為特點。流行病學調查顯示每10萬名兒童中16例發生腎病綜合征，腎病綜合征是兒童常見疾病[1]。兒童腎病綜合征的病理類型多為微小病變型，對激素治療敏感，但易導致復發和激素依賴[2，3]。有研究顯示，20%的兒童腎病綜合征患者不能完全緩解，部分患兒激素耐藥，80%～90%的患兒腎病綜合征治愈后出現復發。既往治療兒童腎病綜合征多單純使用激素，發生激素耐藥或激素依賴會聯用其他免疫抑制劑。聯用的免疫抑制劑包括環磷酰胺、環孢素、他克莫司、嗎替麥考酚酸酯[4]等。但這些免疫抑制劑的不良反應，如生殖毒性、腎毒性、高血糖、頭痛和血脂異常等導致諸多問題，且治療效果并不理想。近年來，部分國內外學者嘗試應用利妥昔單抗治療難治性兒童腎病綜合征，并陸續報道較好的治療結果[5～10]。因此，我們檢索了國內外關于利妥昔單抗治療兒童難治性腎病綜合征的隨機對照研究和回顧性隊列研究并進行Meta分析。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 利妥昔單抗治療兒童難治性腎病綜合征的隨機對照研究或隊列研究；有治療前后尿蛋白、血肌酐、血脂等生化指標的資料；有緩解情況、不良反應相關的數據；能獲得全文；原始數據提供暴露人數/總人數及均值±標準差。

1.2 排除標準 利妥昔單抗治療非兒童腎病綜合征；重復發表文獻；數據不完整、數據無法提取或數據交代不清文獻；用其他干預治療；無對照組文獻；個案報道；統計方法錯誤無法提供或可供轉化為暴露人數/總人數及均值±標準差；非中文、英文文獻。

1.3 文獻檢索策略 檢索的數據庫包括PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI(中國知網)、萬方、維普等。檢索時間自1990年1月1日至2020年1月1日。檢索詞包括：“rituximab”、“CD20”、“nephritic syndrome”、“refractory nephritic syndrome”、“利妥昔單抗”、“CD20”、“難治性腎病綜合征”、“激素依賴性腎病綜合征”等。語種無限制。

1.4 文獻納入和資料提取 文獻篩選及數據提取由2名研究者分別參加。納入與排除標準，閱讀文獻標題及摘要進行初篩，若符合納入標準，再閱讀全文確定是否納入，如有不同意見，經過討論達成一致。提取數據包括文獻基本信息樣本量、結局指標的暴露人數/總人數及均值±標準差等。

1.5 文獻質量評價 對于納入的隨機對照研究采用Cochrane風險評價進行質量方法學評估；對于納入的回顧性隊列研究，采用NOS量表進行評價。

1.6 統計學方法 采用STATA15.1軟件對納入數據進行統計分析。本研究中以SMD、OR作為效應值指標，組間的異質性采用“χ2和CochraneQ檢驗”進行檢測，計算P，如果I2=0%，可認為各研究是同質性，若I2為0%～50%，提示研究間的同質性較好，選用固定效應模型進行分析；反之，若I2為50%～100%，提示研究間的同質性較差，選用隨機效應模型進行分析。用漏斗圖表示發表偏倚，若圖形對稱性較好，則不考慮存在偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到279篇文章，其中68篇來自PubMed，25篇來自Embase，126篇來自the Cochrane Library，19篇來自知網、27篇來自萬方、14篇來自維普。最終納入進行Meta分析的文獻數量為9篇。

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻質量評價 本次納入研究中有7篇為隨機對照試驗，采用Cochrane風險評價對納入文獻的質量方法學評估，有4篇文獻達到低度偏倚風險(>4分)，質量較高，其中有2篇文獻達到6分，其余文獻也達到中度偏倚風險。另外，本次納入中有2篇為回顧性隊列研究，采用NOS量表進行評價2篇均為高質量文獻。

2.4 緩解率(完全或部分緩解)評價 納入文獻經過異質性檢驗，I2=26.5%<50%，且Q檢驗的P=0.423>0.1，提示不存在明顯異質性，故使用固定效應進行Meta分析效應合并。納入文獻分析匯總的OR為3.95(95%CI:2.49～6.39)，且結果顯著(P<0.01)，提示利妥昔單抗治療兒童激素依賴性腎病綜合征的緩解率高于常規療法。緩解率研究繪制漏斗圖，基于該漏斗圖的Begg's偏倚檢驗(P=0.764)，Egger's偏倚檢驗(P=0.929>0.05)，說明本次研究的7篇文獻不存在發表偏倚。

2.5 安全性(不良反應)評價 納入文獻經過異質性檢驗，I2=0%<50%，且Q檢驗的P=0.689>0.1，提示不存在異質性，故使用固定效應進行Meta分析效應合并。對納入文獻治療安全性進行Meta分析，匯總的OR為2.94(95%CI：1.33～6.53)，且結果顯著(P=0.009)，提示利妥昔單抗治療兒童激素依賴性腎病綜合征的不良反應發生率高于常規療法。安全性分析繪制漏斗圖，基于該漏斗圖的Begg′s偏倚檢驗(P=0.734)，Egger′s偏倚檢驗(P=0.781)，說明本次研究的7篇文獻不存在發表偏倚。逐一閱讀納入文獻，發現利妥昔單抗雖然不良反應發生率不低于其他免疫抑制劑，但基本多為輕微輸液反應，主要表現為輕度惡心、頭暈、皮疹、肌痛、胸部不適、寒戰、輕度呼吸困難、發熱等，通過減慢輸液速度或應用抗組胺藥物均可緩解。入組文獻的患兒最終均能耐受利妥昔單抗治療；而應用他克莫司的患兒可出現腎毒性、高血糖等不良反應。

3 討論

腎病綜合征患兒在激素治療時常岀現療效不明顯、反復發作或激素依賴，這種情況可以診斷其為難治性腎病綜合征。迄今為止，兒童難治性腎病綜合征的最佳治療方案仍是難題。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，亦是IgG1型免疫球蛋白，可通過特異性結合B淋巴細胞表層的CD20清除B淋巴細胞，具有抗依賴性細胞介導和補體介導的細胞毒性作用；還具有誘導B淋巴細胞的凋亡作用。曾廣泛用于治療淋巴瘤和類風濕關節炎。國內外已有部分報告提出利妥昔單抗作為一種新的治療策略，用于治療激素耐藥或激素依賴的腎病綜合征兒童。當前醫學界已觀察到B淋巴細胞異常引起的機體免疫性病變可導致腎病綜合征的發生，而利妥昔單抗的使用可實現機體B淋巴細胞數量的大幅度降低和清除，進而為各種難治型腎病的治療提供了新途徑。

我們通過對入組的文獻進行Meta分析發現，利妥昔單抗在兒童難治性腎病綜合征治療方面，與常規免疫抑制藥物如他克莫司、環孢素、長春新堿等藥物相比具有相當或者更優的治療效果。而且利妥昔單抗不良反應相對輕微，多為輸液反應，有文獻報道長期治療感染率低。

Basu等[11]研究結果顯示,利妥昔單抗和他克莫司治療效果相當，均能誘導緩解，但利妥昔單抗組患兒在 12個月內比他克莫司組患兒復發率明顯減少；并且利妥昔單抗組聯合應用激素的總劑量小于他克莫司組。治療期間共記錄了268例不良事件：他克莫司組145例，利妥昔單抗組123例； 其中他克莫司組患兒的感染率是利妥昔單抗組的2倍。利妥昔單抗組的不良反應主要是輸液反應，并且多數是輕度和短暫的。該研究結果表明,利妥昔單抗治療兒童難治性腎病綜合征具有良好的耐受性，利妥昔單抗可考慮作為一線治療用藥。Ravani等[12]研究發現，與單純應用激素相比，利妥昔單抗的治療效果更佳。應用利妥昔單抗可使激素依賴性腎病綜合征兒童成功的脫離激素。

Sinha等[13]在2009年1月至2010年4月研究了25例分別接受利妥昔單抗(375 mg/m2)和他克莫司[0.1～0.2 mg/(kg·d)]的激素依賴性腎病綜合征患兒(平均年齡12.2歲)，治療12個月后，結果顯示利妥昔單抗和他克莫司治療腎病綜合征的緩解率相當，但利妥昔單抗組復發率明顯低于他克莫司組。安全性方面利妥昔單抗也具有優勢，利妥昔單抗的主要不良反應為寒戰、肌痛和短暫性皮疹等表現的輸液反應。而他克莫司治療的患者出現可逆性腎毒性、高血糖等不良反應。

Solomon等[14]研究了印度3～16歲有激素依賴性腎病綜合征的患者60例，隨機分組，分別接受他克莫司和利妥昔單抗治療，結果顯示，利妥昔單抗治療組與他克莫司治療組相比，12個月內復發率明顯降低。王超等[15]進行了利妥昔單抗治療患兒激素依賴型腎病的隨機對照研究，應用長春新堿作為對照組，結果發現利妥昔單抗治療組患兒的療效優于對照組，且在不良反應上，不僅岀現的例數較少，而且未引起機體血液系統異常等不良反應。

綜上所述，利妥昔單抗治療難治性腎病綜合征的安全性和維持緩解穩定性方面較其他免疫抑制劑更具優勢，可以作為常規免疫抑制劑耐藥或依賴的一種替代選擇。對于反復復發、激素依賴或抵抗的難治性兒童腎病綜合征可作為一線治療方案。