非酒精性脂肪性肝病的流行病學研究進展

芮法娟，楊紅麗，呂卓珍，郭朝陽，任萬華，秦成勇，李曉梅，李婕,

1山東第一醫科大學附屬省立醫院，濟南250021；2山東大學附屬省立醫院；3東營市人民醫院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指除乙醇和其他明確的肝損傷因素外，以肝脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征。該疾病可分為以下表型：以孤立性脂肪變性為特征的非酒精性肝脂肪變和侵襲性更強的、以細胞損傷、炎性細胞浸潤為特征的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，并可進一步發展為肝硬化和肝細胞癌(HCC)[1]。NAFLD呈全球流行趨勢，是日益增長的肝硬化和肝癌的致病原因之一，目前已成為全球公認的第一大慢性肝病。NAFLD的患病率隨著代謝相關疾病——肥胖、糖尿病和代謝綜合征(MS)發病的增加呈逐年增長趨勢。現就NAFLD的流行病學研究進展綜述如下。

1 NAFLD的患病率和發病率

NAFLD的患病率存在地域差異。在全世界一般人群的患病率為25.24%，其中中東(31.79%)及南美地區(30.45%)患病率最高，非洲最低(13.48%)，亞洲地區患病率(27.37%)高于北美地區(24.13%)[2]。我們前期對亞洲的NAFLD患病率進行薈萃分析，結果顯示亞洲一般人群中NAFLD患病率為29.62%；亞洲NAFLD患病率呈逐年增加趨勢，1999年至2005年為25.28%，2006年至2011年為28.46%，2012年至2017年為33.90%；亞洲國家中印度尼西亞患病率最高(51.04%)，日本最低(22.28%)，中國大陸患病率為29.81%[3]。希臘的一項尸檢研究顯示，肝脂肪變性患者約占31.3%，NASH患者占39.8%。目前以人群為基礎的NAFLD患病率男性為30%～40%，女性為15%～20%，在2型糖尿病患者中更高(高達70%)[4]。研究表明[3]，在亞洲國家，男性(37.11%)患病率高于女性(22.67%)，45歲以上人群(32.23%)患病率高于45歲以下人群(26.61%)，肥胖人群中NAFLD患病率可高達52.65%。

目前，有關NAFLD發病率的相關研究相對較少。據報道，NAFLD在全球一般人群的發病率為30/10萬～1 000/10萬。一項對8個國家(中國、法國、德國、意大利、日本、西班牙、英國和美國)NASH患病率構建的markov模型估計，到2030年NAFLD人群總數預計將增加18.3%，達到1.090億例，患病率為28.4%；英國的病例增加最多(從2016年的1 408萬例增加到2030年的1 692萬例)，而德國的病例增長最少(從2016年的1 845萬例增加到2030年的2 095萬例，增長率13.5%)；另外，意大利的患病率最高(29.5%)，法國最低(23.6%)[5]。在美國，NAFLD的發病率呈逐年增長趨勢，在美國男性和女性中，從2004年至2016年，由于NASH而接受肝移植登記的人數分別增加了114%和80%，NASH是目前導致美國女性患者接受肝移植的主要原因，有望在未來幾年內取代酒精性肝病成為所有患者肝移植的主要適應證[6]。

2 NAFLD發病的危險因素

2.1 性別與年齡 性別與年齡增長是NAFLD公認的致病危險因素，其發病率與年齡增長顯著相關。一項馬來西亞研究表明，53～60歲的NAFLD患病率最高(43.8%)。20歲以下的人群患病率<20%，60歲以上人群患病率超過40%。研究發現，美國成年女性中NAFLD的平均發病年齡為53歲[7]。在50歲之前，女性患病率僅為12%～16%，男性患病率明顯高于女性，是女性的2倍，激素水平導致了性別差異[2,8]。年齡<50歲的患者中，3年、5年、7年和10年累計進展為晚期纖維化的發生率分別為2.5%、3.8%、5.5%和10.6%，在>50歲的患者中，分別為5.4%、8.5%、14.0%和20.1%，可見年齡與NAFLD患者進展為晚期肝纖維化相關[1]。

2.2 肥胖 肥胖與NAFLD的發病密切相關。NAFLD在普通人群中的患病率約為25%，肥胖患者NAFLD患病率為70%，病態肥胖患者高達85%[9,10]。2017年-2018年澳大利亞全國健康調查顯示，18歲以上的澳大利亞人中66.9%超重或肥胖，高于1995年的56.2%。西方國家肥胖率居高不下，如新西蘭為30.7%，英國為27%，而美國的肥胖率高達38.2%[11]。孟加拉國地區：超重和肥胖患者發生NAFLD的幾率分別是正常體質量患者的4.51倍和10.71倍。考慮到內臟肥胖作為代謝綜合征部分并發癥危險因素的重要性，腰圍的評估可能更準確，但BMI與腰圍測量的優劣仍在爭論中，建議用BMI和腰圍來評估NAFLD的風險和進展[10]。

2.3 代謝綜合征 MS是肥胖、血脂異常、血糖異常、血壓升高等多種因素相互作用的結果，90%的NAFLD患者至少具有代謝綜合征的一種表象，超過33%的患者具有代謝綜合征的全部特征。肝臟通過糖異生產生空腹血糖和極低密度脂蛋白；肥胖個體內臟脂肪組織增加導致胰島素抵抗和隨后的高胰島素血癥，增加肝臟VLDL的生成和糖異生性，導致過度的肝脂肪變性[11]。此外，空腹血糖過高和低HDL水平為中—重度脂肪變性的獨立危險因素[12]。有研究表明，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的胰島素抵抗非常普遍，慢性乙型病毒性肝炎合并NAFLD患者的代謝風險增加主要與胰島素抵抗相關[13]。

2.4 基因與遺傳易感性 多項全基因組研究發現，諸多基因的單核苷酸多態性，編碼含類磷脂酶結構域蛋白3(PNPLA3)與NAFLD疾病的嚴重程度、進展為肝癌的風險獨立相關[11]，PNPLA3基因變異增加了亞洲人群NAFLD的患病率[2]。在肢端肥大癥患者中，PNPLA3易感等位基因攜帶者有發生肝脂肪變性的風險。編碼跨膜6超家族成員2(TM6SF2)基因中的非同構SNP被證實與NAFLD相關[14]。在南美洲的拉丁美洲人群體中，TM6SF2 Glu167Lys和PNPLA3 Ile148Met增加了NASH的易感性[14]。

2.5 其他 高尿酸血癥是NAFLD進展的獨立危險因素[12]。慢性腎病會降低尿酸的排泄，從而使血漿尿酸水平升高，增加NAFLD進展的風險。阻塞性睡眠呼吸暫停的慢性間歇性缺氧可增加氧化應激、觸發炎癥細胞因子的釋放，導致NAFLD加重和肝纖維化的進展[15]。胰島素抵抗的多囊卵巢癥狀肥胖婦女有患2型糖尿病的風險，并通過產生肝脂肪變性和合并NAFLD影響肝功能[16]。此外，肌少癥[17]、甲狀腺功能減退[18]和低水平載脂蛋白A1[19]均與NAFLD發生存在相關性。

3 NAFLD的常見并發癥

3.1 肝臟相關并發癥 肝臟相關并發癥(肝硬化、肝癌等)是NAFLD患者的第三大死因，僅次于心血管疾病和肝外惡性腫瘤[11]。在香港地區，3.7%的NAFLD患者合并有肝纖維化、肝硬化；印度NAFLD患者肝硬化發生率為2%；日本2.1%的NAFLD患者有明顯纖維化[2]；在美國，NAFLD相關肝硬化的負擔估計是丙型肝炎(HCV)相關肝硬化的2倍，預計5年內將超過HCV成為肝移植的主要適應證[11]。瑞典研究表明，在2004年至2017年所有HCC病例，由NAFLD所致的HCC患者為14.4%，其中37%的HCC患者無肝硬化；與其他肝病導致的HCC相比，NAFLD導致的HCC中，無肝硬化的情況下更常見，90%的無肝硬化NAFLD-HCC患者年齡在65歲[20]。研究表明，亞洲人群NAFLD患者肝細胞癌年發病率為1.8例/1 000人年，總病死率為5.3例/1 000人年[3]。

3.2 肝臟外相關并發癥 NAFLD最常見的肝外疾病是糖尿病(86.29%)，其次是高血壓(85.23%)、高脂血癥(79.81%)、心血管疾病(35.76%)、肺部疾病(18.10%)、腎功能衰竭(15.77%)、甲狀腺疾病(14.95%)和抑郁(9.51%)[21]。NAFLD是導致心血管疾病(CVD)和慢性腎臟疾病(CKDs)的獨立致病危險因素[22,23]。德國研究表明，NAFLD是冠心病、心梗和房顫的獨立危險因素。非NAFLD患者CKDs的患病率為5%～35%，NAFLD患者為20%～55%，即使在調整了傳統的心腎危險因素后，NAFLD與CKDs的存在和嚴重程度獨立相關[4]。一項對96 595例成年人的薈萃分析表明，NAFLD患者CKD(≥3期)發生風險增加40%[24]。南亞的橫斷面研究發現[25]，NAFLD組女性發生妊娠期高血壓和子癇前期的可能性是非NAFLD組的2倍。

此外，還有研究證實，NAFLD增加了膽管癌和肝內膽管癌[26]、胃食管反流和結腸憩室及骨密度降低[27]等疾病發生的風險。而NASH的存在并未增加肝臟特異性發病率或總體病死率的風險，可見NAFLD本身不是病死率增加的危險因素，但NAFLD合并晚期纖維化是危險因素[28]。

綜上所述，NAFLD成為日益嚴重的全球健康問題，影響世界近四分之一的人口。由于經濟發展水平、生活方式和飲食習慣的不同，NAFLD的流行情況差異很大。目前對NAFLD的藥物治療尚無共識。如果肥胖和糖尿病繼續以當前的速度增長，NAFLD和NASH勢必將繼續增加。提高認識及通過增加運動和均衡飲食可幫助控制NAFLD及糖尿病和肥胖等疾病數量的增長。NAFLD是進展性疾病，如不及時干預，可不經過肝硬化直接進展為肝細胞癌。了解NAFLD的流行病學進展，可實現對NAFLD高危人群的早期篩查和診斷。因此，在高風險患者中識別進展型NAFLD，進行NAFLD篩查對此類患者預后意義重大。