心室起搏生理性電學傳導的探索
——淺談希氏束起搏與左束支起搏

翟鑫坤 陳曉棟

心臟起搏是治療房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征等緩慢性心律失常的重要技術，對于生理性起搏的追求和探索一直未曾停止。傳統的經靜脈心內膜起搏是將心室電極定位于右室心尖部，優點在于心室電極定位簡單便捷、起搏閾值及感知參數好、電極不易脫位等。然而，右室心尖部起搏后QRS波明顯增寬，電學傳導方向與生理的希浦系統電學傳導完全不一致；長期的右心室心尖部起搏還會引起心肌細胞結構和功能的改變，從而增加房顫、心衰乃至死亡的風險[1-4]。右室間隔部和右室流出道作為右室起搏位點，起搏QRS波寬度較右室心尖部窄，多項研究認為其優于右室心尖部起搏[5-8]。然而，右室間隔面相對范圍較大，高位間隔和中低位間隔起搏后QRS波的寬度變化迥異，因此一直難以形成統一的手術方法進行推薦。另外，右室間隔部與流出道起搏是否一定優于心尖部起搏，目前的研究結果尚存在爭議[9]。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)通過右室心內膜和左室心外膜的多位點同步起搏，起搏后QRS波明顯縮短，接近正常QRS波寬度，可以顯著改善心力衰竭左室增大伴左束支傳導阻滯的癥狀和預后，甚至逆轉心室重構，曾被認為是更接近生理的起搏方法[10]，甚至被認為適用于所有心室起搏負荷高的患者[11-12]。然而，CRT的成功植入很大程度上依賴于冠狀靜脈系統的解剖，存在一定的無反應率，且左右室多位點起搏并非希浦系統的激動次序，雙心室起搏后的QRS波寬度與正常的QRS波相比尚存在差距。因此，從電學傳導的同步性來看，只有起搏激動點位于希氏束或希浦系統，才是真正意義上的生理性起搏，于是曾一度停滯的HBP研究再度進入臨床視野。

1 希氏束起搏的發展歷程及理論依據

1839年，Johann Evangelist Purkinje描述了浦肯野纖維的存在，心臟傳導系統的研究自此拉開了序幕。1893年，Wilhelm His Jr.第一次描述了希氏束的存在，認為希氏束是心耳到室間隔傳導的重要管道，并提出“心臟傳導阻滯”這一概念。1971年，James等[13]詳細描述了光鏡和電鏡下希氏束的解剖結構，即希氏束由膠原纖維縱向包裹，且希氏束間還存在稀疏的橫向連接，這為希氏束“縱向解離”假說提供了解剖學依據。1977年，Narula等[14]從電生理的角度證實了這一理論。1958年，Alanís等[15]在狗和貓的離體灌注心臟中第一次記錄到希氏束信號。隔年，Giraud等[16]在法洛四聯癥患者身上第一次記錄人體希氏束信號。1969年，Scherlag等[17]使用血管內心內膜導管記錄人類希氏束信號，促進了心臟電生理學的迅速發展。1970年，Narula等[18]演示了如何使用位于房室交界處、三尖瓣隔瓣上方的多極導管在人體中記錄希氏束信號。20世紀70年代，人們對希氏束及希氏束部位起搏進行了一些研究[18-20]，但由于技術條件及材料科學發展水平的限制，HBP的研究一度停滯。

希氏束起搏(His bundle pacing，HBP)是建立在“縱向解離”理論基礎上的。希氏束是一個弦狀結構，周圍由膠原纖維縱向包裹[13]。HBP是將起搏電極定位于希氏束或其鄰近部位，讓起搏脈沖激動沿著希浦系統下傳，產生的QRS波接近自身下傳的形態，從而避免右室直接起搏心肌所致的電學非同步，是最接近生理的起搏模式。

2 希氏束起搏的臨床研究進展

隨著材料科學和手術器械的發展， 2000年HBP手術第一次在臨床上成功實施。Deshmukh等[21]應用4269型主動電極(佳騰公司)，在左室射血分數(LVEF)<40%、QRS持續時間<120 ms的18例房顫患者中行永久HBP，其中12例成功實施了HBP術。研究發現，HBP心電圖上的QRS波寬度與正常傳導心電圖上的幾乎完全一致。此后出現了專門為特定位置起搏而設計的植入工具，包括3830起搏電極(69 cm，美敦力公司)和C315及C304鞘(美敦力公司)，大大提高了HBP手術的成功率。

HBP維持生理性電學同步性的優勢在研究中也得到證實。一項隨機對照研究納入了接受HBP和右心室心尖部起搏的研究對象(共38例，均為完全性房室傳導阻滯、自身QRS間期<120 ms且LVEF>40%)；經12個月的隨訪后發現，在LVEF、NYHA分級等方面，HBP明顯優于右室心尖部起搏[22]。房顫患者在實施房室結消融后植入永久性HBP起搏器，可有效改善心功能，減少藥物的臨床使用[23]。Huang等[24]研究發現，房顫伴左室增大的心力衰竭患者經過房室結消融后，永久性HBP利尿劑的用量明顯減少，且更易控制心率。HBP同樣適用于具備CRT適應證及CRT無反應患者。Lustgarten等[25]首次在10例符合CRT適應證患者的臨床小樣本研究中發現，有7例的QRS波群較術前明顯變窄，且窄于常規CRT術后QRS波，電極植入時間也較短，因此認為該方案具有可行性。但由于缺少對照組，5年后他們又進行試驗, 證實了HBP在左束支傳導阻滯患者中的成功率非常高，且可應用于經冠狀靜脈心外膜導線植入失敗及CRT無反應的患者[26]。

3 希氏束起搏臨床進展緩慢的原因

雖然HBP是電學上完全生理學意義的起搏，非常具有理論優勢，可以讓起搏脈沖激動沿著希浦系統下傳，產生的QRS波接近自身下傳的形態，從而避免右室直接起搏心肌所致的電學非同步，但具體到臨床實踐中卻存在下述困難：

3.1 電極難定位

希氏束平均長20～30 mm，直徑4 ms，這意味著行HBP術時的靶點直徑僅為4 mm，長為2～3 cm，且每個人的希氏束走行不盡相同。Kawashima等[27]曾研究過105人的心臟傳導系統的解剖結構，發現其不盡相同。由于靶點有效區域較小，因此手術時定位的難度較大。

3.2 電極難固定

由于希氏束周圍沒有大量的心肌組織，因此電極在該位置較難固定。Zanon等[28]報告了在(20±10)個月的隨訪中，與導線相關的并發癥發生率為2.6%，其中有3例需要更換導線。2016年，Vijayaraman等[29]在隨訪了500例HBP植入者后未發現電極脫位，但也指出三尖瓣運動或局部纖維化可能會引起起搏導線發生輕微移位。Vijayaraman等[30]2018年報道了他們的一項隨訪5年的結果，與右室起搏相比，HBP后期需更換電極的比例增大(3.0%vs.6.7%)。

3.3 起搏參數不理想(閾值高，感知參數不佳)

HBP可分為選擇性希氏束起搏(selective His bundle pacing，S-HBP)和非選擇性左束支起搏(non-selective His bundle pacing，NS-HBP)[30]。S-HBP是起搏位點精確固定在希氏束，低電壓起搏時就可以直接奪獲希氏束，而高電壓時會奪獲鄰近心肌組織；NS-HBP是將起搏電極固定在希氏束周圍的心肌組織，由于希氏束周圍包裹著大量絕緣的纖維組織，當予以較小的電壓時，僅奪獲希氏束周圍心肌組織，只有在高電壓時才會同時奪獲希氏束。由于希氏束的靶點太小，定位困難，因此許多HBP手術實質上多為NS-HBP，HBP起搏閾值相對較高。與常規右室起搏相比，HBP起搏閾值更高，容易導致起搏器電池電量提前耗竭[29-31]。Dandamudi等[32]對超過100例患者進行7年隨訪，發現不到10%的患者起搏閾值在前3個月會增加，推測可能是由微移位和局部纖維化所致[29,32]。另外，由于希氏束位于房室交界區的心房側，常常對心室波的感知不佳，難以達到行HBP術的臨床要求。

3.4 植入備用心室電極

由于HBP起搏閾值高、心室波感知不佳、電極難固定，因此為防止發生希氏束失奪獲或電極移位造成的臨床不良后果，部分患者須預防性地植入右室電極。

4 左束支起搏的概念提出和發展

HBP的研究在2000年后得到了較快的發展，現有研究也證實了其維持生理性起搏電學同步性的優勢，但在臨床實踐中確實存在上述困難。如何最大程度地保證起搏電學的同步性，并克服HBP的上述缺陷，是生理性起搏研究中的難題。左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)則是在HBP研究發展過程中提出的新理念。

2017年，Huang等[33]首先報道，在為心衰合并左束支傳導阻滯(left bundle branch block， LBBB)患者行HBP術時，以起搏電壓10 V依然無法糾正LBBB；將起搏電極越過三尖瓣瓣環向心室推進，旋入心肌間隔并將電極頭端定位于左室間隔內膜下左束支移行區域；LBBB在低輸出電壓(0.5 V/ 0.5 ms)時消失，起搏脈沖至QRS波的間期為34 ms。LBBB校正后的心電圖形態顯示右束支傳導阻滯(right bundle branch block，RBBB)，當起搏輸出電壓增加到8 V時，也觀察到類似的心電圖形態。除了獲得理想穩定的起搏參數外，在超過1年的隨訪中發現，患者心衰癥狀明顯緩解，超聲心動圖提示LVEF由32%上升到62%，左室舒張末容積減小。這是最早報道的LBBP。

左束支是由希氏束主干穿透中心纖維體延伸而成，在心內膜下呈帶狀分布。行LBBP時須將起搏電極從右室間隔面旋入心肌內，到達左室的左束支移行區域。因此，電極旋入的深度就是一個非常重要的問題：若旋入過淺，則不能到達左束支區域；若旋入過深，則會導致室間隔穿孔[34]。在電極固定過程中，常能看到室性早搏和RBBB的形態。當低電壓輸出確認奪獲左束支時，電極不應該繼續旋入。因此，在電極旋入及測試過程中，觀察從右室間隔面的非選擇性左束支(non-selective left bundle branch，NS-LBB)奪獲(奪獲左束支及其附近的心肌組織)，到選擇性左束支奪獲(僅奪獲左束支)或左室間隔內膜下NS-LBB奪獲的過渡，是很重要的。

通過分析電學特性，判斷電極是否到達左束支尤為重要。多項研究闡述了LBBP的電特性[33,35-38]：① 心電圖上V1、V2導聯右束支傳導延遲或阻滯，表明左束支在沒有右束支激動的情況下被激活。② 約50%～80%可以記錄到左束支電位。從起搏脈沖到QRS波的間期(15～30 ms)短于最初的HBP起搏脈沖到QRS波的間期(50 ms)。③ 出現1個約80 ms的快速左室激活。④ 與HBP類似，LBBP也分為選擇性和非選擇性兩類。對于非選擇性LBBP，在起搏QRS復合波開始前沒有等電段，表明除左束支外，心肌也被直接激活；而選擇性LBBP在QRS波群開始前存在明顯的等電段。

LBBP會導致不完全性RBBB[33,35-38]，在最初Huang等[33]的研究中就發現了這個問題。在輸出電壓0.5 V下，當LBBP消失時，起搏糾正了LBBB，同時在短起搏房室間期(40 ms)時在體表心電圖上產生了RBBB，后通過調整AV間期而糾正了RBBB模式，從而避免了理論上的室間運動不同步風險。在電學本質上，LBBP追求盡可能窄的QRS波，以接近生理上的電學同步，而術后程控中選擇恰當的AV間期，可保證這一目標的實現。如圖1所示，當AV間期為80 ms時，部分導聯QRS波并非最窄，其機制在于首先奪獲左束支，右室的電向量則是左室通過心肌傳導過來的；隨著AV間期的逐漸延長，右室的電向量是心房激動通過右束支傳導，此時的QRS波是LBBP與電激動右束支下傳的融合波，因此其QRS波更窄，也更接近生理性電學傳導；隨著設置的感知房室間期(sensitive atrioventricular interval，SAV)進一步延長，QRS波逐漸再次增寬，提示該融合波中經右束支下傳的電活動激動心室的成分增加。

術前QRS波呈LBBB形態；當SAV從80 ms逐漸延長至120 ms時，QRS波逐漸變窄，V1導聯R波逐漸增高；而當SAV逐漸延長至160 ms時，QRS波逐漸增寬

5 左束支區域起搏的優勢與可能的適應證

左束支的起始部位最窄；之后于無冠竇和右冠竇交界的下方，在心內膜下呈帶狀分布；10～15 mm后則分為前束和后束。左束支主干的分叉及其前后束形成的細支覆蓋在左隔膜表面并穿過左心室，在整個左心室腔內形成復雜的心內膜下網絡。由于左束支在左心室內的分布面積較大，因此更易定位；左束支由希氏束穿過中心纖維延伸而成，其包裹的纖維較少，且起搏位置位于心室側，相比于HBP，LBBP能夠避免術后存在的感知偏低和起搏閾值偏高的問題；加之左束支周圍的心肌組織較多，易于固定，因此LBBP的技術要求相對更低[39]。

LBBP的QRS波長通常<130 ms[33]，理論上，心室起搏負荷高的起搏患者(如高度房室傳導阻滯患者)可從LBBP中獲益。在心率控制不佳的心房顫動患者中，采用LBBP聯合房室結消融，既可以解決心室率控制不佳的問題，又能最大限度地避免右室心尖或間隔部起搏所導致的電學不同步，因此可為這類患者提供更多的治療選擇。LBBP能繞過左束支下段或LBBB近段的病變阻滯，糾正LBBB以及由此帶來的左室電學不同步，Huang等[33]的研究證實該類患者可以從中獲益。理論上，滿足CRT植入適應證的患者也滿足LBBP植入適應證。另外，由于LBBP位于房室交界區的心室側，相比于HBP有更好的心室感知。此外，LBBP還有更穩定、更低的起搏閾值和更高的心室感知參數，且操作相對簡單，因此，LBBP可能會成為HBP術失敗的替代方案之一。

6 左束支起搏的潛在并發癥

6.1 室間隔穿孔

在電極植入過程中識別中隔穿孔是很重要的，但單憑電學特性及CT判斷電極的植入深度和有無穿孔可能不盡準確。雖然目前尚無左室腔遲發穿孔或血栓栓塞等相關嚴重并發癥的報道，在隨訪過程中需要仔細監測。

6.2 右束支損傷

由于LBBP須將起搏電極從右室間隔面旋入心肌內，以到達左室的左束支走行區域，因此右束支有受到損傷的可能。對于完全性LBBB患者，應在房內放置臨時起搏導線，以提供備用起搏。

6.3 電極脫落

即使LBBP的電極在室間隔心肌內較深處，但電極頭端周圍并沒有堅韌的纖維組織，且心肌處于收縮舒張的運動中，因此仍存在電極脫位的可能。Vijayaraman等[40]報道，97例接受LBBP治療的患者中有3例出現了急性電極脫位。確保足夠大的電極張力和良好的起搏參數，可以最大限度地降低電極脫出的風險。

6.4 室間隔內的動脈損傷

冠狀動脈左主干發出分為左前降支和左回旋支，左前降支主干走行于心臟表面的室間溝，其近段發出間隔支向室間隔縱深供血，且越接近室間隔基底和前段，越接近動脈的主干。因此，LBBP操作過程中，當起搏電極旋入室間隔時，理論上存在損傷間隔支血管的可能性。因此，此時電極宜放置在室間隔的偏下偏后處，盡量避免直接損傷動脈主干。

7 小結

HBP與LBBP都是目前生理性起搏追求電學同步的有益探索。由于LBBP可以克服HBP在臨床實踐中的一些困難，國內外對LBBP起搏的未來充滿期待。然而，LBBP中約有10 mm的電極頭端包裹于室間隔內，長期的心肌收縮對電極的絕緣性及完整性是否存在影響尚不清楚。尤其是晚期電極穿孔至左室腔的風險是最嚴重的并發癥之一，此時電極頭端可能暴露于左室腔內而導致血栓栓塞，對這種情況的發生率需要仔細記錄和報告。由于LBBP電極深入并接近貫穿室間隔，對室間隔動脈及心肌造成的損傷目前還缺少臨床研究證據。關于LBBP是否優于HBP、能否成為起搏的標準術式，有待大規模的隨機臨床試驗和進一步的研究來驗證。