安徽省縣級涂陰肺結核患者診斷質量抽樣調查結果及影響因素分析

鮑方進 馬冬春 劉潔 李孳 李東方 張雷 劉海清 吳玥 姚嵩 王慶 朱青青

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病，根據WHO[1]估計，2019年全球結核病新發患者例數約1000萬例，死亡例數超過145萬例，是政府重點防控的傳染病之一，具有很高的投入產出比[2]。結核病以肺結核最為常見，其中涂陰肺結核由于診斷缺乏“金標準”，容易誤診和過診，是防控中的難點和熱點問題。2014—2018年，《安徽省結核病信息管理系統》(以下簡稱“《信息管理系統》”)登記管理的肺結核患者中，涂陰肺結核患者占比較大(66.6%)，距離《“十三五”安徽省結核病防治規劃》要求的50%以下的目標尚有差距；若要如期實現這一目標，在不斷加大病原學陽性患者發現的同時，還需不斷提高縣級定點醫療機構涂陰患者診斷的規范性。本研究通過組建省級診斷復核小組對安徽省6個縣級結核病定點醫院2019年4—5月登記的涂陰肺結核患者進行診斷復核，以了解縣級結核病定點醫院對涂陰肺結核患者的診斷現況，以及影響涂陰患者正確診斷的主要因素，為進一步準確評價結核病疫情、改進防治措施提供依據。

資料和方法

一、研究對象

根據地域分布，采用方便抽樣方法，抽取皖南、皖中和皖北各2個縣級(潛山市、望江縣、霍邱縣、舒城縣、太和縣和臨泉縣)結核病定點醫院作為研究點。復核2019年4—5月6個縣級定點醫院登記的涂陰肺結核患者(含結核性胸膜炎，不含肺外結核)304例，剔除因患者資料不全、無胸部CT檢查等原因無法進行現場復核的患者24例，其余280例為現場復核對象，其中潛山市37例(13.21%)、望江縣22例(7.86%)、霍邱縣57例(20.36%)、舒城縣52例(18.57%)、太和縣31例(11.07%)和臨泉縣81例(28.93%)。男196例，女84例，男∶女=2.33∶1。男性年齡15～86歲，中位年齡為55.50歲；女性年齡10～87歲，中位年齡為55.00歲。職業以農民為主，占比88.21%。

二、研究方法

1.現場復核內容：患者的病案資料、胸部CT和實驗室檢查結果。病案資料包括患者基本情況、就診信息、既往史、檢查結果、診斷結果和治療情況；住院治療的患者需同步調取住院病歷。

2.胸部CT掃描圖像的調閱及評價：包括存檔片和放射科電腦調閱的片子，根據圖像對比度、圖像層次、投射野范圍、偽影、圖像標識、體位、掃描部位、掃描圖像顯示情況及大小和尺寸設置百分制評分，60分及以上者為合格胸部CT，低于60分者為不合格。

3.痰標本評價：合格痰標本患者指初診時留取了3次痰(夜間痰、晨痰和即時痰)且按規范流程制作痰標本；痰標本制作是否規范由省級復核人員通過現場訪談、復述痰標本制作和鏡檢過程獲取相關信息后進行評價。無3次痰(夜間痰、晨痰和即時痰)或唾液痰制成的痰標本均為不合格痰標本。

4.分子生物學檢測：包括初診時分子生物學檢測陰性和治療過程中開展過分子生物學檢測的患者。初診時分子生物學檢測陽性患者和在《信息管理系統》中已登記為病原學陽性的患者，不在本次復核范圍。治療過程中開展的分子生物學檢測結果作為患者涂陰肺結核診斷的進一步驗證。

5. 診斷性抗感染治療：指未能獲得結核病病原學依據，暫時不能確診也不能排除的疑似肺結核患者，為達到明確診斷的目的而采用的有針對性的診斷性抗感染治療；根據其對治療的效果進行綜合分析，為診斷提供參考。現場復核以患者病案記錄為準。規范的診斷性抗感染治療指未選用抗結核藥物和氟喹諾酮類、氨基糖苷類等具有明顯的抗結核活性藥品，進行不超過2周的抗感染治療，否則為不規范的診斷性抗感染治療。

6.現場復核：課題專家組討論設計了《涂陰肺結核患者現場復核表》，聯合安徽省胸科醫院組建省級現場復核小組，赴各調查點進行現場復核。復核小組由1名課題組負責人、1名臨床專家、1名影像學專家和1名實驗室專家組成，臨床和影像學專家具備高級職稱并從事相關專業工作超過30年，實驗室專家為具備中級職稱并始終從事一線檢測的專業人員。省級診斷復核小組依據《WS 288—2017 肺結核診斷》[3]相關規定進行現場復核，每例患者的最終診斷由4名現場復核的專家投票表決，如果出現2∶2 的投票結果，則由臨床專家綜合大家意見后，做出最終診斷，并與縣級定點醫院的診斷結果進行對比判斷是否一致。

7.質量控制：對參與復核小組成員進行統一培訓，并開展預調查。全部復核對象必須由復核小組集體討論確定。調查資料采取平行雙錄入。

三、統計學處理

應用SPSS 18.0軟件對本研究數據進行統計學分析，計數資料以“率(%)”或“構成比(%)”表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。用Stata 11.2軟件將單因素分析的影響因素進行多因素逐步logistic回歸分析，先選擇P=0.990，采用前進法逐個選入備選變量，最后確認采用入選標準為P=0.150，退出標準為0.151。

結 果

一、復核結果

縣級定點醫院涂陰肺結核診斷與省級復核小組診斷一致237例(84.64%)，不一致43例(15.36%)。不同人口學特征患者的診斷一致性結果見表1。78例(27.86%)患者有合格痰標本；81例(28.93%)患者開展了分子生物學檢測；262例(93.57%)患者來源于因癥就診或轉診；259例(92.50%)患者有咳嗽、咳痰、發熱等1種或多種肺結核可疑癥狀；78例(27.86%)患者經過了被調查醫院涂陰診斷技術小組討論定診；66例(23.57%)患者開展了診斷性抗感染治療。6個縣門診臨床醫生共有18名，其中高級職稱5名，占比27.78%，均為副高級職稱；從事結核病診療工作年限約10.4年。

二、影響診斷復核結果一致性的單因素分析

對影響涂陰肺結核診斷的14個變量分別進行了χ2檢驗，結果顯示痰標本質量合格、初治患者、胸膜有病變、PPD試驗陽性、γ-干擾素釋放試驗陽性和經本院涂陰診斷小組討論的患者，結核病定點醫院診斷結果與復核結果一致性高，差異均有統計學意義(P值均<0.05)，見表2。

三、多因素回歸分析

以定點醫院診斷與復核小組現場復核診斷結果“是否一致”為因變量，為控制潛在混雜因素對分析結果的影響，將單因素分析所包含的變量(變量賦值方式見表3)全部納入多因素分析，引入多因素逐步logistic 回歸模型中進行擬合，結果顯示痰標本質量不合格、復治患者、無胸膜病變、未經診斷小組討論是影響診斷結果一致性的危險因素，而PPD試驗結果陽性則是保護因素，見表4。

表1 280例患者不同人口學特征的診斷一致性結果分析

表2 安徽省6個縣級結核病定點醫院患者診斷結果與復核是否一致的單因素分析

表3 變量賦值方式

表4 安徽省6個縣級結核病定點醫院患者診斷結果與復核是否一致的多因素回歸分析

討 論

肺結核患者的診斷首先應從病原學上尋找依據，除痰涂片、痰培養等細菌學方法外，《WS 288—2017 肺結核診斷》[3]中已納入了分子生物學檢測方法，分子生物學檢測陽性可確診為肺結核，因此應盡快開展分子生物學核酸檢測工作，努力加大分子生物學檢測開展力度，提高患者病原學確診能力，從而減少涂陰患者診斷的困擾。相關研究也顯示，新分子生物學檢測技術有利于發現菌陽肺結核患者[4-6]。但本次復核的涂陰患者中，僅28.93%開展了分子生物學核酸檢測，比例較低，這與定點醫院實驗室能力建設、收費標準申報審批進展緩慢及對相關檢查重要性認識不足有關。

本研究中男性患者例數高于女性，職業以農民(88.21%)為主，與安徽省2005—2018年結核病流行特征基本吻合[7]。84.64%的患者診斷與省級專家復核結果一致，略低于袁薇等[8]的調查結果(87%)。本研究對可能影響診斷一致性的因素進行單因素及多元逐步logistic回歸分析，結果顯示痰標本質量、患者類型、胸膜病變、PPD試驗、診斷小組討論是影響診斷結果一致性的主要因素。實驗室檢測需要有合格的痰標本，此次調查發現有合格痰標本的患者比例較低(27.86%)，非常不利于實驗室檢測和患者的診斷。楊新宇等[9]研究也顯示合格痰標本的分枝桿菌檢出率明顯高于不合格痰標本。因此要引導幫助患者留取合格痰標本，這對后期診治至關重要。

復治患者縣級診斷與省級現場復核一致性低于初治患者，可能與復治患者病情復雜，胸部CT掃描病變更難判定有關。通過現場訪談發現，對于多次反復就診的復治肺結核患者，在肺部病灶沒有完全吸收又無法找到病原學依據時，臨床醫生傾向延長療程或重新登記治療。沙巍等[10]研究也發現患者至少經歷過1個月以上的化療，在病灶仍有可能未完全吸收的情況下，臨床醫生的判斷易出現漏診、漏治或過診過治。因此，復治患者應在繼續尋找細菌學依據的同時，提請上級醫院會診，謹慎做出復治涂陰肺結核的診斷。

有胸膜病變的患者，縣級定點醫院診斷與省級診斷小組復核一致性更高，這與胸膜病變CT掃描相對易識別、患者癥狀更明顯有關。這類患者的檢查手段相對豐富，有胸腔積液的患者可以進行胸腔積液相關檢查[11]，提高診斷的可靠性。沒有胸腔積液的患者可以經CT掃描或超聲引導下經皮穿刺活檢[12-13]，進一步明確診斷。

PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗檢測陽性患者診斷復核一致性更高，相關研究也顯示，PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗在涂陰患者的診斷中起到積極作用，有利于醫生做出準確的診斷，應更多使用在涂陰肺結核患者診斷中[14-16]。目前諸多歐美國家臨床診療指南也已將γ-干擾素釋放試驗檢推薦用于結核病的診斷。

本研究發現，經過定點醫院涂陰診斷小組討論的患者診斷復核一致性更高，說明涂陰診斷小組在縣級肺結核患者診斷中發揮了重要作用。早在2005年我國《初治涂陰活動性肺結核病人免費治療管理指南(試行)》[17]明確規定：縣級要成立涂陰肺結核患者診斷技術小組，小組成員必須由結核科、檢驗科、放射科、內科中級及以上職稱人員組成，每例涂陰患者診斷必須嚴格執行診斷程序，由診斷技術小組討論決定。但本次調查發現僅27.86%的患者經過了診斷小組討論，有2個縣定點醫院未成立涂陰診斷小組，影響了涂陰肺結核患者的診斷一致性。

涂陰肺結核患者診斷由于缺乏細菌學診斷依據，容易出現過診。馬艷等[18]研究顯示涂陰肺結核總過診率20.78%；造成過診的原因之一是臨床醫生的診治經驗不足和讀片技巧有限。通過復核現場訪談，發現門診臨床醫生存在診治經驗不足，讀片水平欠缺的問題，是造成診斷不一致的重要原因。調查還發現：開展診斷性抗感染治療的患者中，19.70%的患者治療不規范，主要是用藥不合理、療程不夠等，這與醫生診療水平、是否接受規范培訓等有關，應予加強。93.57%的患者來源于為因癥就診或轉診，主動篩查或體檢發現的患者占比較低。92.50%的患者有咳嗽、咳痰、發熱、咯血、胸痛等1種或多種肺結核可疑癥狀，明顯高于2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查發現的43.1%無癥狀患者[19]，提示目前有一定比例無癥狀患者未能發現，應加大主動篩查力度，提高發現，減少傳播。

綜上，涂陰肺結核的診斷要及時留取合格痰標本，增加分子生物學檢測力度，努力提高陽性檢出率；開展PPD試驗或γ-干擾素釋放試驗等輔助檢查；要及時成立院內涂陰患者診斷小組，并對涂陰病例組織討論，結合病史、癥狀、體征等綜合分析判斷、動態觀察，合理規范使用抗感染治療，以對初步診斷進行驗證和修正，從而提高涂陰患者診斷可靠性。本研究不足之處在于樣本量偏小，有待于進一步增加樣本量，并開展區域間差異分析。

志謝本研究得到了潛山市、望江縣、霍邱縣、舒城縣、太和縣和臨泉縣疾病預防控制中心和定點醫院的大力支持和幫助。