乳腺化生性癌41例臨床病理分析

李海莉 周玨 賈秀鵬 鄭時玉 鄧茜 許圣潔

乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MBC）是一組少見的乳腺癌亞型，在所有乳腺癌中所占比例不足1%［1］，其特征為腫瘤性上皮向鱗狀細胞和（或）間葉成分分化。依據WHO（2012）乳腺腫瘤分類［2］，MBC 包括低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、伴有間葉分化的癌及混合性化生性癌。鑒于MBC 比較少見，本資料通過回顧性分析8 年間確診的41 例MBC 的臨床病理特征，并隨訪及相關文獻復習，為臨床診療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集寧波市臨床病理診斷中心2011年10 月至2019 年10 月8 年間確診的41 例乳腺化生性癌病例，均為女性，發病年齡31～82 歲，中位年齡52 歲。左乳24 例，右乳17 例，臨床癥狀發現乳腺腫塊32 例，體檢發現9 例，均為手術標本。手術方式為改良根治術者21 例，單純切除及前哨淋巴結清掃者13 例，保乳術及前哨淋巴結清掃者7 例，12 例（29.3%）淋巴結轉移呈陽性。

1.2 方法 標本經4%中性福爾馬林溶液固定，常規脫水，石蠟包埋，4μm 厚切片，HE 染色，光鏡觀察，由兩位經驗豐富的高年資病理醫師參照診斷標準進行復核。免疫組織化學染色采用羅氏全自動免疫組織化學儀（Roche Benchmark XT）行EnVision 兩步法，VETANA 機染，41 例MBC 均行ER、PR、Ki-67、CK（pan）、p63、vimentin、S-100、E-Cadherin、CK5/6、HER-2 等標志物檢測，實驗步驟參照說明書進行，用已知陽性組織作為陽性對照，采用PBS 代替一抗作為陰性對照。抗體及試劑盒購自于羅氏公司（ER、PR、HER-2）及福州邁新生物技術開發有限公司（Ki-67、S-100、CK5/6）北京中杉生物技術開發有限公司（CKpan、p63、E-Cadherin、vimentin）。結果判讀以腫瘤細胞胞漿、胞膜或胞核出現棕黃色顆粒為陽性，無著色為陰性。HER-2 結果參照《乳腺癌HER-2 檢測指南》標準及方法進行判讀，Ki-67 按陽性細胞百分比計數。

2 結果

2.1 病理檢查情況 巨檢 41 例MBC 均為手術標本，肉眼觀腫塊邊界不清，切面灰白、灰紅，部分呈半透明狀，部分腫塊切面見灰黃點狀區域，實性，部分腫塊切面呈囊實性改變，部分伴骨樣分化質硬。鏡下特征7 例鱗狀細胞癌（見圖1）中5 例為高-中分化，細胞呈多角形伴角化，高分化區域可見角化珠形成，核分裂象可見，部分異型鱗狀細胞圍繞形成囊性結構；2 例中-低分化鱗狀細胞癌中細胞異型性明顯，偶見細胞間橋，胞漿粉染，可見壞死。10 例梭形細胞癌（見圖2）中均見肉瘤樣梭形腫瘤細胞，束狀、紡錘體狀或魚骨樣排列，核分裂象多見，細胞異型顯著，中間可見異型鱗狀細胞或腺樣細胞巢。8 例伴有間葉分化的癌中5 例為軟骨肉瘤（見圖3），鏡下細胞顯著異型，間質見嗜堿性粘液樣軟骨樣基質，核分裂易見；3 例伴骨樣分化，可見骨小梁結構；8 例腫瘤鏡下周圍見浸潤性導管癌或原位癌成分。混合性化生性癌中13 例均為鱗狀細胞癌合并浸潤性導管癌，其中10例為III級、3 例為II 級；3 例為浸潤性導管癌合并梭形細胞/肉瘤樣癌。

2.3 免疫組化結果 41 例MBC 化生性成分ER/（胞核）、PR（胞核）、HER-2（胞膜）均呈陰性。鱗狀細胞癌區域腫瘤細胞表達P40（胞核）、p63（胞核）、CK5/6（胞漿）、34βE12（胞漿）；梭形細胞癌鏡下可見CKpan（胞漿）、p63（見圖4）、CK5/6 灶性或廣泛表達，vimentin（胞漿）陽性；伴有間葉分化的癌中軟骨肉瘤區域S-100（胞核/漿）陽性表達；Ki-67（胞核）指數10%～90%，平均為54%。

圖1 鱗狀細胞癌

圖2 梭形細胞癌

圖3 伴有間葉分化的癌

圖4 腫瘤細胞表達p63

2.4 隨訪情況 隨訪3～76 個月，其中28 例獲隨訪資料，13 例失聯。術后復發2 例（分別間隔32 個月、30 個月），胸壁局部轉移2 例（均為術后5 個月），肺部遠處轉移2 例（分別為術后7 個月、24 個月），其中1 例于術后34 個月發生宮頸腺癌。目前尚無死亡病例。

3 討論

3.1 臨床特征 MBC 是一種罕見的浸潤性乳腺癌，于2000 年定義為一種獨特的病理類型，在乳腺癌中占比＜1%［3］，本組MBC 占同期乳腺癌比例0.41%，與報道相符。MBC 臨床表現與非特殊型浸潤性導管癌相似，多為可觸及的包塊，大小平均3～4cm，個別瘤體巨大。多見于中老年人，于男性中非常罕見，文獻報道僅有3 例［4-5］。影像學檢查可見部分病例出現骨化或囊性變。文獻報道［6］，MBC 的淋巴結轉移率為25%～40%，本資料中29.3%與其一致，淋巴結轉移率較低，主要經過血道轉移，易復發。

3.2 病理特征 （1）巨檢：與其他類型乳腺癌類似，實性腫塊多見，部分呈囊實性，邊界可清可不規則，切面色灰白或灰紅，質地中等，部分質硬。（2）鏡檢：不同亞型的化生性癌表現不同組織學形態。①鱗狀細胞癌：通常為囊性，囊腔襯覆具有不同程度異型性的鱗狀細胞，腫瘤細胞呈片狀、條索狀、巢狀分布，可見角化珠和細胞間橋，其中鱗癌的棘細胞松解型呈假腺管狀。需排除轉移后診斷。②梭形細胞/肉瘤樣癌：非典型梭形細胞呈多樣性、魚骨樣或席紋狀排列，細胞多樣性，中-重度異型，可見上皮樣分化，背景伴有炎細胞反應。③伴有間葉分化的化生性癌：通常由間葉成分及癌性區域混合構成。間葉成分包括軟骨、骨、橫紋肌等，癌性區域可見腺管形成、實性叢狀分布。④低級別腺鱗癌：在梭形細胞背景中，分化明確的腺體和管狀結構與鱗狀細胞巢混合存在。⑤纖維瘤病樣化生性癌：以溫和的梭形細胞嵌入間質中為特征，梭形細胞胞漿淡嗜酸性，核無異型或輕度異型，呈波浪狀或長束狀排布，浸潤周圍組織，梭形纖維/肌纖維母細胞樣細胞占比＞95%才能診斷。⑥混合性化生性癌：鏡下由≥2 種亞型混合組成。本組病例未搜集到④⑤兩種。

3.3 免疫標記物 MBC 形態各異，需要使用多個免疫標記來確認MBC 的上皮分化，常見指標為CK5/6、CK14、34βE12、CK14 及CK（pan），部分病例上皮標記僅灶性表達。鱗狀細胞癌通常表達鱗狀細胞標記p40、CK5/6，梭形細胞病變中只要梭形腫瘤細胞出現上皮標記或p63 的表達即使灶性表達仍可診斷MBC，故充分取材尤為重要。本組病例Ki-67 指數平均值為54%，提示MBC 具有高增殖活性，侵襲性較強。

3.4 鑒別診斷 不同亞型的MBC 形態不同，鑒別診斷的病種也不同。主要鑒別診斷有：（1）血管肉瘤：與棘細胞松解型鱗狀細胞癌難以鑒別，充分取材后無鱗狀細胞分化的區域，血管內皮細胞標記陽性，CK 陰性；（2）多形性癌：與梭形細胞癌/伴間質分化的癌鑒別，常見多形性奇異核或多核的增生性瘤巨細胞占腫瘤細胞50%以上；（3）多形性腺瘤：與伴有軟骨樣或者骨樣分化的化生性癌鑒別，常伴有肌上皮圍繞良性上皮，而后者缺乏肌上皮，SMA、calponin 陽性。（4）惡性葉狀腫瘤：形態似肉瘤樣，核分裂象易見且伴細胞明顯異型性，CK 及p63 不表達且CD34、BCL2陽性可予以鑒別；（5）肌纖維母細胞瘤：少見的良性腫瘤，鏡界尚清，質地中等，鏡下由梭形細胞、卵圓形細胞組成，可見粗大膠原纖維穿插，免疫組化表達vimentin、desmin、CD34，不同程度的表達ER、PR、bcl-2，不表達CK、p63；（6）硬化性腺病：界限常清楚，存在上皮及肌上皮雙層結構；（7）纖維瘤病：易與纖維瘤病樣化生性癌混淆，由梭形纖維/肌纖維母細胞組成，缺乏上皮簇樣結構，上皮標記陰性且Vimentin陽性，胞核彌漫表達β-catenin。

3.5 遺傳學及治療 基于微陣列的基因表達譜顯示，化生性癌分子分型傾向歸于基底細胞亞型［7］，獨立研究顯示，化生性癌展現出與上皮間質轉化（EMT）相同的轉錄特征（即常見于上皮細胞的基因下調，而常見于纖維母細胞的基因過表達），可歸屬于claudinlow 型。TGF-β 可誘導EMT，而Lien 等［8］研究發現，Fibrillin-1 是一種新型的TGF-β 誘導因子，但僅在梭形細胞/肉瘤樣化生性癌中優先表達，在其他類型的化生性癌或非化生性癌中不表達。盡管大多數MBC 均為三陰性乳腺癌，但與三陰性乳腺癌相比，其預后更差［9］。Zhai 等［10］通過二代測序對MBC 分析表明MBC 在遺傳學上與三陰性乳腺癌表現不同，在多數MBC 中檢測到了PIK3A/PIK3R1 和Ras-Map 激酶的畸變，還包括TP53、TERT 啟動子的突變，但在不同亞型中發生的幾率不同，Tray 等［11］研究表明這些蛋白在新型靶向治療中發揮重要作用。有研究顯示，約70%乳腺化生性癌有表皮生長因子EGFR 的陽性表達，可能對吉非替尼治療有效。此外，MBC 還與程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的過表達和腫瘤浸潤的淋巴細胞相關，其免疫機制尚不清楚，需逐步去發現其在免疫應答過程中的潛在生物標志，Tray 等［12］學者鼓勵臨床醫師在臨床試驗中可考慮針對性療法/免疫療法。

MBC 是一種侵襲性乳腺癌，盡管淋巴結轉移率低以及積極的局部和全身治療，但預后仍不良［13］。MBC患者對姑息性全身化學療法的腫瘤反應仍然較差，關于新輔助化療反應的數據有限，Al-Hilli 等［14］的分析顯示，術前新輔助化療對化生性癌的完全緩解率明顯低于其他三陰性乳腺癌，本組病例中1 例為新輔助化療后手術，其Miller-Prayne 分級為1 級，與文獻報道相符。Leyrer 等［15］的回顧分析顯示，輔助放療可減低局部復發率。有關治療方面的信息目前都是基于小型回顧性研究而非隨機試驗，目前診療指南并沒有明確MBC 的治療方案，尚需要進一步探討。總之，乳腺化生性癌非常罕見，腫塊較大，多為三陰性，預后更差，更易發生血道轉移，形態多樣，形態學需與多種疾病鑒別，免疫組化上皮標記陽性有助于診斷。目前多為回顧性分析，尚無明確治療指南，其發病機制及治療方法等仍需進一步研究。