先天性甲狀腺功能減低癥患兒IGF-1、IGFBP-3及Hcy水平變化及臨床意義

唐容華 李琴 陳曉蓉 唐忠俊

先天性甲狀腺功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH）是由于甲狀腺激素的合成及分泌不足，以代謝水平低下、體格和智能發育障礙為主要特征的一種疾病［1］。CH 是兒科最常見的內分泌疾病之一。新生兒期由于缺乏典型的臨床癥狀，常易被忽略，錯過最佳的治療時間，進而導致患兒體格、智力生長發育出現障礙［2］。臨床上主要表現為患兒身材矮小、智力發育落后，對患兒的生活造成嚴重的影響。近年來，有研究顯示，下丘腦-生長激素-胰島素樣生長因子軸對人體生長有調控作用，可見甲狀腺與其軸間關系密切［3］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸代謝產生的一種含硫氨基酸，在細胞內蛋氨酸脫甲基生成。Hcy 被醫學界認為是心血管疾病新的獨立的致病因子。甲狀腺功能低下，新陳代謝緩慢會導致全身多個臟器結構功能異常，特別是心血管系統［4］。本組研究通過檢測CH 患兒胰島素樣生長因子-1（Insulin like growth factor，IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白-3（Insulin like growth factor binding protein，IGFBP-3）及Hcy 水平，分析其變化及與CH 患兒生長發育的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年7月至2020年7月收治的90例CH 患兒納入研究組，其中男性34 例，女性56例，平均年齡（5.11±2.17）歲。選取同期85 例健康兒童作為對照組，其中男性31 例，女性54 例，平均年齡（4.74±1.58）歲。

納入標準：①研究組患兒均經臨床確診為CH［血清游離甲狀腺素（serum free T4，FT4）降低（低于相應年齡的正常值）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高（≥20 mU/L）］；②病例資料完整；③未合并其他內分泌疾病；排除標準：①臨床資料丟失或缺損者；②合并早產、出生窒息或新生兒缺血缺氧病史；③研究組患兒合并感染性疾病者；④合并肝、腎等主要器官先天畸形。兩組研究對象一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。本研究通過醫院倫理委員會批準，受試者家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究組患兒隨訪治療

患兒確診后開始口服左旋甲狀腺素片（默克制藥（江蘇）有限公司，國藥準字J20160065）治療，治療期間根據患兒臨床情況及甲狀腺功能監測結果調整藥量，持續使TSH 維持正常范圍，同時FT4在正常偏高范圍。

1.2.2 IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平檢測

試驗對象均在接受檢查的早晨空腹采取6 mL靜脈血，立即注入促凝劑加分離膠試管中400 r/min離心，分離出血清，隨后低溫保存，集中檢測。IGF-1、IGFBP-3 水平采用免疫放射分析法檢測，檢查儀器：合肥眾成機電技術公司生產，試劑盒（IGF-1 試劑盒批準文號：國械注進20142405760，IGFBP-3 試劑盒批準文號：國械注進20162404085）為北京北方生物技術研究所提供。Hcy 采用自動化的熒光偏振免疫法，檢測儀器：美國雅培公司AbbotlMx 自動免疫分析儀，試劑盒（Hcy 試劑盒批準文號：川食藥監械（準）字2011 第2400126 號）由四川邁克生物有限公司提供。具體操作方法嚴格按照說明書進行，且所有標本測定均一次完成，避免反復凍融。

1.3 觀察指標

分析兩組兒童的生長發育狀況、智力情況，比較兩組患兒IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平變化情況，并分析上述因子水平變化與CH 患兒體格發育、智力發育的相關性。

生長發育測評與質量控制：生長發育情況根據《中國7 歲以下兒童生長發育參照標準》［5］進行評估，指標包括有患兒身高、體重及其標準差計分（standard deviation scoring，SDS）、體重指數（body mass index，BMI）。

智力測試：采用修訂的中國-韋氏幼兒智力量（Chinese Wechsler Young Children scale of Intelligence，C-WYCSI）方法［6］，并記錄語言和操作項目的完成時間。評估指標：智商＜70 分為智力低下，≥90 分為正常。均由同一名經過專業培訓的專人進行測定。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；相關性使用Pearson相關性分析，多元回歸分析，P＜0.05 為差異統計學意義。

2 結果

2.1 兩組兒童生長發育情況比較

兩組兒童生長發育情況比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組兒童智力情況比較

研究組兒童語言智商、操作智商、總智商、順背與倒背項目中顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；但兩組語言及操作時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組兒童生長發育情況比較（±s）Table 1 Comparison of children's growth and development between the two groups（±s）

表1 兩組兒童生長發育情況比較（±s）Table 1 Comparison of children's growth and development between the two groups（±s）

指標年齡（歲）出生體重（g）母親生育年齡（歲）爬行月齡（月）獨走月齡（月）萌芽月齡（月）體重SDS身高SDS BMI（kg/m2）研究組（n=90）5.11±2.17 3486.97±487.77 25.82±3.81 7.14±1.66 12.62±1.54 7.45±2.31 0.52±0.65 0.57±0.81 14.90±1.06對照組（n=85）4.74±1.58 3403.11±392.67 25.49±1.75 7.06±1.75 12.41±1.32 6.84±2.01 0.83±1.47 0.55±0.97 15.21±1.66 t 值1.283 1.248 0.729 0.310 0.966 1.859 1.821 0.148 1.481 P 值0.201 0.214 0.467 0.757 0.335 0.065 0.070 0.882 0.141

表2 兩組兒童智力情況比較（±s）Table 2 Comparison of intelligence between the two groups（±s）

表2 兩組兒童智力情況比較（±s）Table 2 Comparison of intelligence between the two groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 90 85語言智商88.26±12.41 109.03±12.85 10.877 0.001語言時間18.37±3.12 19.12±2.45 1.762 0.080操作智商103.77±12.43 112.90±9.75 5.385 0.001操作時間19.32±3.17 20.12±3.01 1.710 0.089總智商95.05±11.32 111.27±10.66 9.745 0.001順背4.67±1.31 5.89±1.04 6.798 0.001倒背1.04±1.14 2.32±1.17 7.329 0.001

2.3 兩組兒童IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平比較

研究組IGF-1、IGFBP-3 水平顯著低于對照組，Hcy 水平顯著高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組兒童IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平比較（±s）Table 3 Comparison of IGF-1，IGFBP-3 and Hcy levels between 2 groups（±s）

表3 兩組兒童IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平比較（±s）Table 3 Comparison of IGF-1，IGFBP-3 and Hcy levels between 2 groups（±s）

組別研究組對照組t 值P 值n 90 85 IGF-1（ng/mL）89.54±20.34 167.53±20.87 25.033 0.001 IGFBP-3（ng/mL）1893.13±517.11 2443.48±898.33 5.001 0.001 Hcy（μmol/L）18.47±1.84 14.03±1.62 16.904 0.001

2.4 CH 患兒智力情況與IGF-1、IGFBP-3 及Hcy水平的相關性

知識、圖片詞匯、倒背、視覺分析項目與IGF-1、IGFBP-3 水平呈正相關，與Hcy 水平呈負相關（P＜0.05），而算數、圖片概括、順背及圖畫填充與IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平無明顯相關性（P＞0.05），見表4。

表4 兒童智力情況與IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平的相關性Table 4 Correlation between children's intelligence and IGF-1，IGFBP-3 and Hcy levels

2.5 CH 患兒與IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平相關智能因素多元逐步回歸分析

以IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 值為因變量，以兒童韋氏各項分測驗得分（共8 變量，包括順背、倒背項）為自變量，進行多元逐步回歸分析，結果發現智力因素中對IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平影響較大的前3 為因子分別是圖片詞匯、倒背、視覺分析（P＜0.05），見表5。

表5 CH 患兒與IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平相關智能因素多元逐步回歸分析Table 5 Multiple stepwise regression analysis of intelligence factors related to IGF-1，IGFBP-3 and Hcy levels in CH children

3 討論

CH 患兒經新生兒疾病篩查早期確診治療可很好避免其生長發育異常。CH 是臨床兒科常見的一種內分泌疾病，是由于胚胎期和出生前甲狀腺軸發生改變，導致發育、功能代謝異常，引起出生后甲狀腺功能減退，血液循環中血清甲狀腺激素水平降低而引起各種癥狀、體征的疾病［7］。本組研究結果表明CH 患兒在胎兒期的生長發育與正常新生兒無差別，分析其原因可能是因為在胎兒時期，母體的血清甲狀腺激素保證了胎兒的正常發育［8］。胎盤屏障、羊膜腔黃總羊水循環是母體與胎兒血清甲狀腺激素交換的兩條通道。來自羊水及胎盤運轉的FT4可有效預防胎兒中樞神經系統發生損傷及骨骼異常發育，同時也是CH 在新生兒時期缺乏特異性臨床癥狀的原因［9］。CH 患兒若早期未經診治，會由于缺乏血清甲狀腺激素，進而導致腦發育障礙、智力低下、身材矮小。Mazahir等［10］報道指出，早期診治的CH 患兒生長發育情況顯著優于開始治療年齡均在6 個月以上的非篩查組兒童。本組研究結果顯示，經早期診治的CH 患兒生長發育情況與正常兒童比較無差異。

Mehran 等［11］研究發現，IGF-1 變異范圍較大，在血液循環中，95%的IGF-1 與IGFBP-3 相結合，兩個因子水平呈正相關，具有協同作用，與身高增長、年齡有一定關系。IGF-1 對正常組織細胞的增殖、分化、再塑及維護十分重要，在中樞神經系統疾病中具有重要作用［12］。韓春玲等［13］研究指出，CH 患兒IGF-1、IGFBP-3 水平顯著低于正常健康兒童，與本組研究報道一致。

目前已有大量研究證實，IGF-1 主要肝臟合成的多肽物質，其主要功能與胰島素相似，參與人體的生長發育［14］。而IGFBP-3 主要在肝臟中合成并經腎臟代謝清除，其中血清中的水平主要受生長激素（growth hormone，GH）的調節。Wassner［15］等研究認為，GH mRNA 表達會隨甲狀腺功能減退而降低，循環血液中GH 水平下降，進而導致IGFBP-3合成與分泌受到影響。本組研究結果與上述報道基本相符。表明IGF-1、IGFBP-3 水平變化可作為觀察CH 患兒生長發育的指標。

Hcy 是一種人體內的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產物。許多學者認為血液Hcy 是心腦血管發病的一個獨立危險因子，該因子已成為基礎醫學和臨床醫學研究的新熱點［16］。Tanaka 等［17］研究發現，機體內血Hcy 水平高低除了受遺傳、藥物、性別等因素影響外，與體內營養因素及代謝狀態密切相關。本組研究與上述文獻報道相符，說明Hcy 水平是影響CH 患兒生長發育的因素之一。

綜上所述，IGF-1、IGFBP-3 及Hcy 水平與兒童智商、身高及體重具有一定相關性。CH 患兒經早期診治，其生長發育可達正常水平。